2025年1月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准德曲妥珠单抗（T-DXd）用于激素受体阳性（HR+）、HER2低表达或HER2超低表达的不可切除或转移性乳腺癌^[1]。这是乳腺癌HER2靶向治疗的重要突破，此次适应症获批，扩大了T-DXd在HER2靶向治疗领域的应用范围，为患者带来全新治疗契机^[2]。

临床研究发现，约15%-20%的恶性肿瘤存在HER2基因扩增或蛋白过表达，这种分子特征与肿瘤侵袭性增强、复发风险升高及预后不良显著相关。自上世纪90年代HER2被确定为与癌症预后相关的肿瘤驱动基因以来，针对该靶点的药物研发取得了突破性进展：从革命性的曲妥珠单抗，到小分子酪氨酸激酶抑制剂（如拉帕替尼），再到新一代抗体偶联药物（ADC，如T-DXd），逐步形成了多层次的精准治疗体系。这些靶向药物的临床应用，显著改善了HER2阳性肿瘤患者的生存结局^[3]。

HER2蛋白过表达及其编码基因ERBB2的扩增是乳腺癌的关键生物指标，与肿瘤细胞增殖、迁移及乳腺癌预后密切相关。HER2状态可随疾病进展变化，因此准确评估、动态监测乳腺癌HER2状态对指导HER2靶向治疗至关重要。根据最新的ASCO/CAP联合指南，HER2状态分为三类：HER2阳性、HER2阴性、HER2低表达^[3]。DESTINY-Breast04研究首次证实ADC药物对HER2低表达患者（IHC1+或IHC2+/ISH-）的生存获益，推动该亚型成为独立治疗分类^[4]。而DESTINY-Breast06研究进一步划分出“HER2超低表达”群体（IHC 0伴有膜染色），为精准治疗开辟新方向^[5]。

一项包含789例HER2阴性晚期乳腺癌患者的组织活检分析显示，HER2低表达占比达67.2%。中国人群流行病学数据显示，2869例患者中HER2低表达比例为54.5%，并且激素受体阳性（HR+）乳腺癌中HER2低表达比例显著高于三阴性乳腺癌^[3]。这提示我们，有必要深入探究HER2低表达乳腺癌的生物学特性与临床表现，以制定针对该亚型的最优治疗方案。

随着T-DXd的DESTINY-Breast系列研究突破，乳腺癌HER2诊疗理念不断更新。根据2025年V4版NCCN指南^[6]，针对存在内脏危象或内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，对于HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）及HER2超低表达（IHC 0+）人群，德曲妥珠单抗（T-DXd）在一线治疗中作为其他推荐方案。对于HER2低表达人群，T-DXd在二线治疗中作为1类推荐方案，对于HER2超低表达人群，T-DXd在二线治疗中作为其他推荐方案（图1）。

图1. 来源于2025年V4版NCCN指南

4.1 DESTINY-Breast04研究：T-DXd对HER2低表达乳腺癌的临床试验^[4]

在DESTINY-Breast04 III期临床试验中，研究者对比评估了T-DXd与研究者选择的化疗对HER2低表达晚期乳腺癌患者的疗效及安全性。该研究纳入557例既往接受1-2线化疗的转移性HER2低表达乳腺癌患者，研究结果显示：T-DXd组中位无进展生存期（mPFS）达9.9个月，显著优于化疗组的5.1个月；T-DXd组中位总生存期（mOS）为23.4个月，较化疗组的16.8个月延长6.6个月；T-DXd组客观缓解率（ORR）达52.3%，化疗组ORR仅为16.3%。该研究是T-DXd作为HER2低表达晚期乳腺癌标准治疗方案的直接证据，将乳腺癌抗HER2治疗获益人群从传统的HER2阳性拓展至HER2低表达。

4.2 DESTINY-Breast06研究：T-DXd对HER2（超）低表达乳腺癌的临床试验^[5]

在DESTINY-Breast06 III期临床试验中，研究者对比评估了T-DXd与TPC化疗（59.8%卡培他滨、24.4%白蛋白紫杉醇、15.8%紫杉醇）在HR+、HER2低表达或HER2超低表达转移性乳腺癌中的疗效和安全性。866名患者随机分配到T-DXd组或TPC组，研究结果显示：在HER2低表达亚组中（n=713），T-DXd组的mPFS为13.2个月，TPC组为8.1个月（图2）。在HER2-超低表达亚组中（n=153），T-DXd组的mPFS为15.1个月，TPC组为8.3个月（图3）。T-DXd组与TPC组客观缓解率（ORR）分别为65.7%和30.8%（图4）。该研究实现了双重突破，一方面将T-DXd的治疗获益时机提前至一线标准内分泌治疗失败后且未接受过化疗的晚期患者，另一方面将适用人群范围从HER2低表达扩大至HER2超低表达患者。

图2. T-DXd和TPC在HER2低表达乳腺癌中的中位无进展生存期（mPFS）

图3. T-DXd和TPC在HER2超低表达乳腺癌中的中位无进展生存期（mPFS）

图4. T-DXd和TPC在HER2（超）低表达乳腺癌中的客观缓解率（ORR）

除T-DXd外，戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan）在HER2低表达乳腺癌治疗中也展现出显著的临床获益，能够明显延长患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。目前，针对HER2低表达乳腺癌的多项临床试验正在积极开展中，有望为这一患者群体带来更多治疗选择^[7]。

5.1 TQB2102对HER2低表达复发/转移性乳腺癌的疗效和安全性：Ib期临床研究结果^[8]

TQB2102是正大天晴自主研发的一款新型靶向HER2双表位的抗体偶联药物。截至2024年11月1日，HER2低表达乳腺癌患者入组73例，所有患者在疾病转移后均接受过化疗，激素受体阳性患者还曾接受过CDK4/6抑制剂治疗。患者中位治疗线数为4线，12.3%的患者曾接受过ADC药物治疗，患者中位随访时间为7.16个月。研究结果显示：患者客观缓解率（ORR）为53.4%，其中7.5mg/kg剂量组ORR达58.3%。亚组分析显示：HR阳性患者ORR为54.0%，HR阴性患者ORR为52.2%，既往接受过ADC治疗的HER2低表达患者的ORR为44.4%。患者的疾病控制率（DCR）为86.3%。

5.2 SHR-A1811在HR阳性/HER2低表达乳腺癌新辅助治疗中的单臂II期探索性研究^[9]

SHR-A1811是恒瑞医药研发的一款抗HER2的抗体偶联药物, 在HER2低表达晚期乳腺癌中表现出良好的抗肿瘤活性和可耐受的不良反应。该II期试验评估了SHR-A1811在HR阳性/HER2低表达乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性。研究结果显示：患者客观缓解率（ORR）为81.5% ( 53/65 )，2例达到病理完全缓解，pCR率为3.1% (2/65 )，RCB 0级（无残留浸润性癌细胞）‌或RCB I级（微小残留病变）‌患者的比例为9.3% ( 6/65 )。SHR-A1811作为一种新辅助治疗药物，可显著改善HR+/HER2低表达乳腺癌症患者的ORR，并且pCR和RCB 0-1均显示获益。

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参考文献：

[1] U.S.FDA.FDA approves fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for unresectable or metastatic HR-positive, HER2-low or HER2-ultralow breast cancer. Available at 2025.02.07: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-

approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-hr-positive-her2-low-or-her2

[2] 李金泽,彭雅琪,刘月平,等. 乳腺癌HER-2低表达及超低表达临床研究进展[J]. 中华乳腺病杂志电子版, 2025, 19(02):70-75.

[3] Zhao J, Zhou Z, Saw P E, et al. Silver Jubilee of HER2 targeting: a clinical success in breast cancer[J]. Journal of the National Cancer Center, 2025 Mar 6, 15:20.

[4] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2022 Jul 7, 387(1):9-20.

[5] Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2024, 391(22).

[6] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 4.2025, April 17, 2025.

[7] Kang S, Kim SB. HER2-Low Breast Cancer: Now and in the Future. Cancer Res Treat. 2024 Jul, 56(3):700-720.

[8] Wang S, Zhang Q, Yang J, et al. Preliminary efficacy and safety of TQB2102 in patients with HER2 low-expressing recurrent/metastatic breast cancer: Results from a phase 1b study[C]. J Clin Oncol, 2025, 43(Suppl 17):1090.

[9] Liu Z, Jiao D, Zhu J, et al. SHR-A1811 as neoadjuvant therapy for HR-positive, HER2-low breast cancer: A single-arm, phase II clinical study[C]. J Clin Oncol, 2025, 43(Suppl 17):594.