晚期胃癌不再无药可医！2025靶向全景图

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晚期胃癌不再无药可医！2025靶向全景图：CAR-T/ADC/双抗/新靶点DKK1全线爆发

2025年5月1日，《柳叶刀》杂志发表了一篇关于胃癌的综述，其主要内容如下。

引言

胃癌作为重大全球健康挑战，其发病机制复杂，生物学行为侵袭性强，且因早期症状隐匿导致临床确诊时多已进展至晚期。本研讨会将从多组学视角系统阐释胃癌发生发展的分子机制，结合最新临床研究证据对精准诊疗策略进行循证解析，旨在为提升患者临床结局提供多维度的解决方案。

流行病学

胃癌目前位列全球癌症发病率及死亡率第五位。根据GLOBOCAN 2022数据显示，全球年新发胃癌病例约100万例，死亡病例超过65万例。其流行病学特征呈现显著地域及性别差异：亚洲、南美洲和东欧地区发病率最高，总体男性发病率约为女性的2倍。值得注意的是，来自高发地区的初代移民即使移居低发国家，仍保持较高的胃癌发病风险。

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现将文中涉及胃癌靶向治疗的内容进行梳理

（1）Her-2：属于表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶家族，位于细胞膜上。其扩增与过表达参与胃癌发病机制，约15%的胃癌患者存在HER2异常。Ⅲ期ToGA试验证实，曲妥珠单抗联合卡培他滨+顺铂或5-氟尿嘧啶+顺铂一线治疗HER2阳性晚期胃癌，较单纯化疗显著延长总生存。HER2阳性定义为免疫组化3+或原位杂交阳性（HER2:CEP17比值≥2）。但与HER2阳性乳腺癌不同，曲妥珠单抗在胃癌一线进展后继续使用或联合帕妥珠单抗（双重阻断）未显示临床获益。HER2表达的瘤内异质性及治疗中表达丢失是原发与获得性耐药的主要原因。

KEYNOTE-811研究显示，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗较曲妥珠单抗+化疗显著提高客观缓解率，获FDA加速批准。后续分析显示，在PD-L1 CPS≥1的患者中，无进展生存期与总生存期显著延长，促使EMA批准该方案用于HER2阳性且PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌一线治疗。

（2）CLDN18.2：是正常胃黏膜细胞紧密连接蛋白，在晚期胃癌中过表达。Zolbetuximab（抗CLDN18.2单抗）为首个靶向该分子的药物。两项国际Ⅲ期试验（SPOTLIGHT和GLOW）显示，Zolbetuximab联合化疗较单纯化疗显著改善HER2阴性、CLDN18.2阳性初治晚期胃癌的总生存与无进展生存。CLDN18.2阳性定义为至少75%的肿瘤细胞中CLDN18.2蛋白中度至强表达。其显著毒性为靶向相关性恶心呕吐，多见于首次输注。其他抗CLDN18.2疗法（如双抗、ADC等）正在研发中。

2025年CSCO胃癌诊疗指南对于晚期转移性胃癌CLDN18.2表达阳性的患者醉了如下推荐，并给于注释。

注释：Claudins蛋白是一种紧密连接蛋白，表达于正常胃黏膜组织和特定肿瘤组织中如胃癌、胰腺癌等。国际多中心Ⅲ期研究SPOTLIGHT和GLOW(中国注册研究)均针对 Claudin18.2 高表达≥75%肿瘤细胞CLDN18.2膜染色IHC＞2+)且HER2中/低/不表达的初始治疗晚期食管胃结合部/胃腺癌患者，结果显示，与单纯化疗(mFOLFOX6/CAPOX)组相比，Claudin18.2单抗联合mFOLFOX6/CAPOX一线治疗均带来有统计学意义改善的PFS(SPOTLIGHI研究:10.61个月v.8.67个月;GLOW研究:8.21个月s.6.8个月)和OS(SPOTLIGHT研究18.23个月vS.15.54个月;GLOW研究:14.39个月vs.12.16个月)。其他靶向Claudin18.2的新型药物(如ADC、双抗、CAR-T等)等在胃癌后线治疗的I-Ⅱ期研究结果显示较好的 ORR部分已推进至一线治疗的确证性研究。

此外，关于Claudins靶点的CAR-T药物将亮相2025年ASCO会议。由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队牵头开展的一项关于Claudin18.2特异性CAR-T细胞（CT041）的Ⅱ期试验（CT041-ST-01）入选大会口头报告。

该研究一项在中国开展的开放标签、多中心、随机对照、Ⅱ期试验，旨在对比舒瑞基奥仑赛注射液与现有标准治疗在Claudin18.2表达阳性、至少二线治疗失败晚期G/GEJC患者中的有效性和安全性。主要终点为独立评审委员会（IRC）评价的无进展生存期（PFS），关键次要终点为总生存期（OS）。该试验聚焦中国患者，共纳入156例受试者。数据截止日期为2024年10月18日。

基线情况

从2022年3月29日至2024年8月16日，共有156例受试者被随机分配到CT041组（n=104）或TPC组（n=52）。其中，TPC组中有20例受试者接受了后续的CT041治疗。所有受试者既往均接受过至少二线治疗，CT041组和TPC组分别有26.9% vs 19.2%受试者接受过至少三线治疗；Lauren弥漫/混合型比例71.2% vs 65.4%；腹膜转移比例69.2% vs 59.6%。

结果显示

ITT（所有随机人群）基于IRC评价，CT041较标准治疗可显著延长PFS（mPFS 3.25个月vs1.77个月；HR 0.366，95% CI：0.241，0.557；p＜0.0001），达到试验主要终点，患者疾病进展/死亡风险显著下降达63%。同时OS显示出明显的获益趋势（mOS 7.92个月 vs 5.49个月；HR 0.693，95%CI：0.457,1.051；单侧p=0.0416），即便在CT041组16例未能接受细胞输注、TPC组20例后续接受CT041输注的情况下，CT041组患者死亡风险下降仍超过30%。

mITT（即实际用药人群）：两组接受治疗的受试者共136例，其中CT041组88例和TPC组48例。CT041组和TPC组基于IRC评价的mPFS为4.37个月 vs 1.84个月，HR 0.304（95%CI：0.195，0.474），患者疾病进展/死亡风险下降近70%；mOS为8.61个月 vs 5.49个月，HR 0.601（95%CI：0385，0.939），死亡风险下降近40%。以上结果显示，在实际接受了细胞输注的患者中，CT041的治疗获益更加明显。

值得注意的是，TPC组20例接受CT041输注患者的mOS达到9.20个月。两组所有接受CT041输注的108例患者mOS达9.17个月，而TPC组未使用CT041治疗的28例患者mOS仅3.98个月（HR 0.288；95%CI：0169，0.492）。由此进一步提示，CT041输注可以为患者带来明显的生存获益。

2024年12月，舒瑞基奥仑赛注射液（CT041）针对G/GEJC随机对照、多中心Ⅱ期确证性临床试验取得重要突破，成功达到主要终点，基于此，2025年3月，舒瑞基奥仑赛注射液被国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心纳入突破性治疗药物名单，用于治疗至少二线治疗失败的Claudin18.2阳性晚期G/GEJC患者。预计将于2025年上半年在中国向国家药品监督管理局提交新药上市申请（NDA），有望成为全球首款递交新药上市申请的实体瘤CAR-T产品。

Claudin 18.2 ADC（IBI343）:2025ASCO年会上将公布IBI343治疗胃癌的Ⅲ期临床研究结果。

结果显示：截至2024年3月29日，共有89例CLDN18.2表达中度至高度（通过IHC检测，≥40%肿瘤细胞膜染色强度≥2+），且至少有一次基线后肿瘤评估的G/GEJAC患者进行疗效评估（先前治疗≥2L：71.2%，先前免疫治疗：82.0%）。

总体客观反应率（ORR）为32.6%（95% CI：23.0-43.3），疾病控制率（DCR）为80.9%（95% CI：71.2-88.5）。

CLDN18.2（2+/3+ ≥40%）患者中：6 mg/kg剂量组（n=48）的ORR和DCR分别为31.2%（95% CI：18.7-46.3）和89.6%（95% CI：77.3-96.5），8 mg/kg剂量组（n=29）的分别为41.4%（95% CI：23.5-61.1）和82.8%（95% CI：64.2-94.2）。

CLDN18.2（2+/3+ ≥75%）的患者中：6 mg/kg剂量组（n=30）的ORR和DCR分别为36.7%（95% CI：19.9-56.1）和93.3%（95% CI：77.9-99.2），8 mg/kg剂量组（n=17）的分别为47.1%（95% CI：23.0-72.2）和88.2%（95% CI：63.6-98.5）。

CLDN18.2表达中度至高度的患者中：6mg/kg剂量组的中位缓解持续时间（DOR）为5.8个月（95%Cl：4.2-NC），中位随访时间为6.4个月。8mg/kg剂量组的为NC（95%Cl：3.1-NC），中位随访时间为2.8个月。

CLDN18.2（2+/3+ ≥40%）患者中:6 mg/kg剂量组的中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI：4.2-7.3），中位随访时间为7.2个月；8 mg/kg剂量组的为5.5个月（95% CI：4.2-NC），中位随访时间为4.6个月。CLDN18.2（2+/3+ ≥75%）的患者中: 6 mg/kg剂量组的中位PFS为6.8个月（95% CI：4.2-NC），中位随访时间为7.2个月；8 mg/kg剂量组的为5.5个月（95% CI：4.2-NC），中位随访时间为4.6个月。数据截止时间时总生存期（OS）仍不成熟。

ASKB589 注射液（Claudin18.2双抗）：同时靶向CLDN18.2和PD-1。2025 ASCO-GI年会以壁报形式公布了ASKB589联合CAPOX（奥沙利铂及卡培他滨）及PD-1抑制剂在晚期胃/食管胃交界处腺癌一线治疗的疗效数据。

该Ib/Ⅱ期临床研究（NCT05632939）包括剂量递增及剂量扩展两部分，入组CLDN18.2阳性胃/食管胃交界处（G/GEJ）腺癌患者。研究旨在评估ASKB589联合CAPOX及PD-1抑制剂在一线治疗局部晚期、复发性或转移性G/GEJ腺癌患者中的安全性、耐受性及抗肿瘤活性。

研究共入组62例CLDN18.2阳性的一线G/GEJ腺癌受试者。在剂量扩展阶段，53例受试者接受了6mg/kg ASKB589联合CAPOX及PD-1抑制剂治疗，其中包括47例CLDN18.2中高表达IV期G/GEJ腺癌受试者，未限制PD-L1 CPS表达状态。

结果显示：剂量扩展研究中，CLDN18.2中高表达的IV期G/GEJ腺癌受试者确认的肿瘤客观缓解率（cORR）为76.1%，中位肿瘤缓解时长（mDOR）为13.9个月，疾病控制率（DCR）为100%。截止2024年12月20日受试者中位随访约15个月，中位无进展生存期（mPFS）为12.45个月，18个月的总生存期（OS）率为65.2%。CLDN18.2高表达的IV期G/GEJ腺癌受试者cORR为81.8%，mPFS为15.28个月，18个月OS率达到73.4%。

ASKB589联合化疗及PD-1抑制剂的Ⅲ期临床研究正在开展中，作为全球首个探索三联疗法的临床试验，有望推动胃癌治疗领域的进一步发展，填补现有治疗领域的空白。

图表来源于网络

胃癌治疗新靶点与策略

胃癌多个新靶点正进入临床试验。FGFR2b受体是潜在治疗靶点，FIGHT试验显示抗FGFR2b单抗Bemarituzumab联合化疗的初步疗效，相关Ⅲ期试验（FORTITUDE-101/102）正在进行。其他探索靶点还包括TROP2、CAPRIN1及DKK1等。

FGFR2b（成纤维细胞生长因子受体2b）是FGFR2基因的剪接异构体，属于受体酪氨酸激酶家族，通过激活下游信号通路（如PI3K-AKT、RAS-MAPK）促进细胞增殖、迁移和血管生成。FGFR2b过表达在胃癌中尤为显著，约20%-30%的患者存在该特征，且与肿瘤分期、淋巴结转移及不良预后相关。

FIGHT研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，旨在评估Bemarituzumab联合改良FOLFOX6（mFOLFOX6）化疗在FGFR2b过表达的HER2阴性晚期胃癌/GEJ患者中的疗效。研究共纳入155例患者，按1:1比例随机分组，接受Bemarituzumab+mFOLFOX6或安慰剂+mFOLFOX6治疗。

结果显示：

无进展生存期（PFS）：Bemarituzumab组的mPFS为9.5个月，显著优于安慰剂组的7.4个月（HR=0.68，95% CI 0.44–1.04；P=0.073）。进一步分析显示，FGFR2b表达≥10%的患者中，PFS延长更显著（9.5 vs. 7.4个月）。

总生存期（OS）：Bemarituzumab组的mOS为19.2个月，而安慰剂组为13.5个月（HR=0.58，95% CI 0.38–0.88；P=0.027）。东亚亚组的OS甚至达到25.4个月，这一数据在FIGHT研究中被多次强调为“里程碑式突破”。

客观缓解率（ORR）：Bemarituzumab ORR为47%，显著高于安慰剂组的33%（P=0.106）。

亚组分析：FGFR2b IHC 2+/3+≥10%的患者中，PFS和OS的改善更为显著（12个月生存率70.2% vs. 49.5%）。此外，ctDNA检测显示FGFR2b阳性患者对Bemarituzumab的响应率更高。

安全性方面：常见的不良事件包括角膜毒性、口腔炎、中性粒细胞减少等，其中30%的患者出现3级或更严重的中性粒细胞减少。角膜毒性是导致停药的主要原因，但多数为可逆性。

基于FIGHT的积极结果，Bemarituzumab 已进入两项Ⅲ期临床试验（FORTITUDE-101和FORTITUDE-102），预计2025年公布数据。该药物有望成为HER2阴性胃癌的一线治疗标准。

DKK1是Wnt/β-catenin信号通路的典型抑制剂，研究发现胃癌细胞中DKK1表达强，正常胃黏膜中表达较弱。DKK1高表达与胃癌晚期、远处转移、淋巴浸润和血管侵犯相关。 Sirexatamab（DKN-01）是一种针对DKK1的靶向药物，DisTinGuish研究发现替雷利珠单抗+DKN-01+XELOX一线治疗晚期胃癌具有较高的有效率ORR为62%，而这一数据在DKK1高表达人群中为90%。