作为具备高活性载药DXd、高药物抗体比(DAR≈8)和高效抗肿瘤旁观者效应的抗体药物偶联药物（ADC）药物，T-DXd近年来在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域不断探索，取得了令人瞩目的成果^[2-7]。

随着T-DXd在HER2阳性乳腺癌中治疗线数的前移，其PFS数据呈现明显延长，从DB01研究（既往中位六线）的16.4个月，到DB02研究（三线）的17.8个月，再到DB03研究（二线）的28.8个月^[2-4]。

完全缓解（CR）率亦逐线提升，DB01、DB02、DB03研究的CR率分别为7.1%、14%和21%，即接受T-DXd二线治疗的患者中，约每5例患者就有一例达到CR^[3-5]。DB01、02、03研究汇总分析提示，达到CR或部分缓解（PR）的患者，其中位PFS和中位总生存期（OS）长于疾病稳定/疾病进展（SD/PD）的患者^[6]。

在安全性方面，T-DXd显示出总体可管理、可耐受的安全性特征，其中也包括临床中需要关注的间质性肺病（ILD）^[2-4，7]。相关研究提示，在科学、规范的管理下，DB03研究中4-5级ILD发生率为0，3级发生率控制在1%以内^[7]。这也证实规范管理可降低严重ILD的发生风险，提升T-DXd治疗安全性。

此外，Ⅰb/Ⅱ期DB07研究进一步探索了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的疗效及其最佳联合方案。目前已公布的T-DXd单药及联合帕妥珠单抗队列的剂量扩展中期分析结果提示，T-DXd单药治疗的客观缓解率（ORR）为76%，联合帕妥珠单抗后提升至84%^[8]。单药组12个月PFS率为80.8%，联合组高达89.4%^[8]。

亚组分析显示，在不同激素受体状态（HR）、新发转移或早期疾病进展的患者中，均观察到T-DXd±帕妥珠单抗的一致抗肿瘤疗效：HR阳性患者T-DXd单药组ORR为76.6%，联合组显著提高至88.2%；HR阴性患者两种方案均显示稳定疗效，ORR均为75.0%；新发转移患者T-DXd单药组ORR为79.2%，联合组进一步达到86.7%；早期疾病进展患者T-DXd单药组ORR为70.4%，联合组提升至80.0%。且进一步的探索性分析结果显示，无论基线肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）水平如何，T-DXd 均表现出显著的抗肿瘤活性^[8]。

这些数据表明，T-DXd联合帕妥珠单抗具有良好的一线治疗潜力，也为Ⅲ期高级别循证研究的开展提供了充分的科学基础。

基于DB01、DB02、DB03和DB07研究奠定的基础，在更大型研究中探索T-DXd一线治疗疗效势在必行。当前HER2阳性转移性乳腺癌一线国际标准治疗为THP方案（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），DB09研究以THP方案为对照组，头对头比较了T-DXd±帕妥珠单抗与一线标准治疗THP的疗效和安全性。该研究也是首个对比T-DXd±帕妥珠单抗和一线标准治疗THP方案的Ⅲ期临床研究，具有重大的临床意义^[9]。

DB09研究在全球284个研究中心共招募了1157例患者，按照1:1:1随机分为三组：T-DXd+安慰剂组、T-DXd+帕妥珠单抗组和THP组。分层因素包括既往治疗状态（新发转移 vs 早期进展）、HR状态及PIK3CA突变状态。主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS，次要终点涵盖研究者评估的PFS、OS、ORR、缓解持续时间及安全性等多维度指标^[9]。

湖南省肿瘤医院乳腺内科作为DB09在中国的研究中心之一，我们非常荣幸可为其贡献中国力量。从参与DB09研究的体验来看，该研究入组速度非常快，在我们中心入组的患者中，也观察到了患者ORR和PFS大幅改善。这提示T-DXd可能突破现有标准治疗的局限，为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来一线治疗新选择。

据悉DB09研究已取得阳性结果，与THP相比，T-DXd联合帕妥珠单抗作为HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗方案，可为患者带来具有高度统计学意义且临床意义重大的PFS改善^[1]。

并且在所有预先设定的患者亚组中，接受T-DXd联合帕妥珠单抗治疗的患者均获得PFS改善。虽然在此次中期分析时，OS数据尚未成熟，但与THP组相比，T-DXd+帕妥珠单抗组已经显示出OS获益趋势。因此，我们非常期待2025年ASCO大会上DB09研究详细数据的公布，尤其是亚组分析数据及安全性数据。

此外，对比T-DXd单药与THP方案的第二组仍处于盲态，将继续进行直至完成最终的PFS分析。临床对此也十分期待，希望未来DB09研究可为临床决策提供更加全面循证证据。

T-DXd作为新一代抗HER2 ADC，在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中展现出独特的优势。基于DB03研究，T-DXd已成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准推荐。作为将治疗线数再次前移的DB09研究，其研究设计自公布以来，备受乳腺癌领域学者关注。虽然目前DB09研究中T-DXd联合帕妥珠单抗的具体疗效数据尚未公布，但其已获得积极结果，说明T-DXd联合帕妥珠单抗将有望成为一线治疗新标准。同时DB09研究也有很大可能推动T-DXd在晚期一线治疗中适应证的获批以及乳腺癌相关诊疗指南的更新，从而再次改写HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。

尽管T-DXd在延长PFS方面表现优异，但对于晚期乳腺癌患者来说，随着治疗时间的延长，治疗耐药和疾病进展不可避免。现如今T-DXd已广泛应用于临床实践，未来也将有望基于DB09研究用于一线治疗。基于此，关于T-DXd耐药机制以及经治患者的后续治疗选择的探索，是目前乳腺癌领域的研究热点之一。

如T-DXd等ADC的耐药机制主要涉及药物识别、递送及载药释放等环节，这与传统抗HER2单抗或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药机制存在差异，因此也存在序贯用药的可能性。此外由于ADC耐药机制涉及不同环节，因此对于部分耐药患者来说，序贯使用不同载药的ADC药物也可能是一种有效的应对策略。

DB03研究的探索性分析也为T-DXd经治患者的治疗选择提供了重要参考。DB03研究中，T-DXd组患者在停止研究治疗后，69.6%接受了包括曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和TKI在内的全身抗肿瘤治疗，其中位从随机至第二次进展的时间（PFS2）达到45.2个月，优于对照组的23.1个月^[10]。这为T-DXd经治患者的后续治疗提供了重要参考。

此外，DB09研究的次要终点中也包括PFS2分析，因此我们也很期待DB09研究中PFS2数据的公布，以进一步指导未来T-DXd联合帕妥珠单抗经治患者的后续治疗选择。

T-DXd向早期治疗的拓展已开启新征程，比如Ⅲ期DB05研究头对头比较了T-DXd与T-DM1在HER2阳性乳腺癌辅助强化治疗中的疗效和安全性；DB11研究则是聚焦新辅助治疗，探索了T-DXd单药或序贯THP方案，对比剂量密集型多柔吡星和环磷酰胺序贯THP方案（ddAC-THP）的疗效与安全性。若这些研究取得阳性结果，将进一步推动T-DXd的治疗关口前移，通过早期高效控制疾病，进一步降低复发风险，构建从早期到晚期的全程管理体系。

T-DXd凭借其独特的作用机制与循证医学证据的积累，正逐步实现从HER2阳性晚期乳腺癌的后线治疗到一线治疗甚至是（新）辅助治疗的战略升级。作为首个评估T-DXd用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的Ⅲ期临床研究，DB09研究数据的公布或将引领HER2阳性晚期乳腺癌迈入一线ADC时代。与此同时，T-DXd在早期乳腺癌治疗领域探索的同步推进，也预示着HER2阳性乳腺癌的治疗将进入精准化、全程化的新阶段。期待2025年ASCO公布的DB09研究详细数据，可为HER2阳性晚期乳腺癌带来治疗新变革，并为更多患者带来长生存新希望。

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