2025年1月10日发表于 Med  Cell Press

概括

mRNA疫苗的研发代表着癌症治疗领域的重大进展。迄今为止，已有120多项临床试验证明了其在多种恶性肿瘤中的潜力，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤以及胰腺癌和脑肿瘤等更具挑战性的癌症。这些疫苗通过编码肿瘤特异性抗原和免疫刺激分子发挥作用，有效激活免疫系统，靶向并清除癌细胞。尽管取得了这些令人鼓舞的进展，但仍存在重大挑战，尤其是在实现高效递送和精确调节免疫反应方面。本综述全面概述了mRNA癌症疫苗的最新临床进展，讨论了为克服现有障碍而采用的创新策略，并探索了未来的发展方向，包括CRISPR-Cas9技术的整合以及mRNA设计的进步。我们的目标是深入了解正在进行的研究和临床试验，强调mRNA疫苗在推进肿瘤学发展和改善患者预后方面的变革潜力。

介绍

癌症仍然是全球面临的重大健康挑战。世界卫生组织报告称，2022 年癌症导致近 1000 万人死亡，成为全球第二大死亡原因。2022年，全球新增癌症病例近 2000 万例。这一统计数据凸显了对创新治疗方法的迫切需要，以应对不断增加的癌症负担。国际癌症研究机构预测，到 2050 年，全球癌症病例数将上升到 3500 万例。经济影响同样惊人，未来30年癌症治疗费用预计将超过 25 万亿美元，这进一步强调了对更有效、更可持续的治疗方案的迫切需要。

目前的癌症治疗方法包括手术、化疗、放疗和靶向治疗，近几十年来已显著改善患者的治疗效果。然而，这些治疗方法往往存在严重的局限性。手术往往具有侵入性，并不一定适用于所有患者，尤其是晚期癌症患者。化疗和放疗虽然能有效杀死癌细胞，但也会损害健康细胞，导致恶心、疲劳等副作用，并增加感染风险。外，酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和激素疗法等靶向治疗虽然更精准，但可能由于基因突变或信号通路改变而产生耐药性，从而随着时间的推移降低疗效。这些挑战凸显了对个性化和微创治疗方式的迫切需求，这种治疗方式可以提供更高的疗效和更少的副作用。

COVID-19 大流行展示了 mRNA 技术的变革潜力，尤其是辉瑞-BioNTech 和 Moderna 开发的 mRNA 疫苗在临床上的成功。这些疫苗在预防 COVID- 19方面表现出了前所未有的临床效果，这主要归功于它们能够迅速引发强烈的免疫反应。这一成功为将 mRNA技术应用于癌症治疗开辟了新途径，它有望创造出针对特定肿瘤抗原并增强对癌细胞免疫反应的个性化癌症疫苗。mRNA疫苗特别有优势，因为它们具有快速设计和生产能力、在修改序列以针对特定抗原方面的高度适应性以及根据个体患者的独特肿瘤特征量身定制个性化治疗方法的潜力。通过利用人体细胞机制产生肿瘤特异性抗原，mRNA 疫苗可以引发针对癌细胞的强大而有针对性的免疫反应。

基于 mRNA 的癌症疫苗通过编码肿瘤特异性抗原发挥作用，然后由患者细胞（特别是抗原呈递细胞）将其翻译成蛋白质，从而刺激针对癌症的免疫反应。这种方法可以精确瞄准癌细胞，并利用人体免疫系统对抗疾病，可能带来更好的治疗效果和更少的副作用。mRNA稳定性、递送系统和免疫原性方面的最新进展显著提高了基于 mRNA 的癌症疗法的可行性。脂质纳米颗粒 ( LNP ) 封装等技术通过保护 mRNA 免受酶促降解、促进其被细胞吸收以及提高其表达水平，提高了 mRNA的稳定性和递送效率。这些进步展示了 mRNA 技术引发强烈而特异的免疫反应的潜力，支持了临床环境中观察到的实际应用和功效。到 2024 年，已有超过 120 项临床试验注册，用于评估各种基于 mRNA 的抗癌方法，为其有效性和安全性提供了关键的实证证据。了解这些临床里程碑有助于我们更好地理解 mRNA 疫苗对癌症治疗的变革性影响，并确定未来研发的领域。探索这些试验和实际应用，可以全面评估 mRNA 技术在肿瘤学领域的现状和未来潜力，并重点介绍其实际优势、挑战以及优化这些疗法所需的改进。

在本综述中，我们概述了用于癌症免疫治疗的mRNA疫苗的最新临床进展（图1）。先前的综述（例如Sayour等人的综述）涵盖了技术和生物学方面以及基于mRNA的抗癌疫苗的更广阔潜力，而本综述则更侧重于临床医生和患者。我们概述了临床结果以及有效接种这些疫苗的实际挑战。与该领域的其他近期综述不同，我们的讨论重点是个性化治疗，例如针对特定器官肿瘤的治疗。我们认为，这可以使本综述更易于临床医生和患者阅读，他们不仅寻求有关mRNA疫苗进展的总体信息，还寻求有关他们所面临的特定癌症类型的具体信息。我们还探讨了CRISPR-Cas9等新兴技术以及mRNA设计的改进，旨在克服当前临床应用中的障碍。此外，我们还概述了mRNA疫苗如何编码肿瘤特异性抗原、细胞因子和免疫刺激蛋白，从而产生针对各种癌症的靶向反应。我们重点介绍了个性化癌症治疗的潜力，该疗法可根据每位患者独特的肿瘤特征进行量身定制，并探讨了癌症治疗的最新进展，例如实体瘤，特别是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤和其他器官特异性癌症。最后，我们探讨了mRNA疫苗开发的未来，特别是在改进递送方法、疫苗设计和联合疗法方面，以充分发挥mRNA疫苗在肿瘤学领域的变革潜力。

图1 基于mRNA的免疫疗法在癌症治疗中的整合

基于mRNA的癌症免疫治疗的机制和递送策略

基于 mRNA 的癌症免疫疗法是一种创新方法，利用人体免疫系统识别和攻击癌细胞。该过程始于通过体外转录合成mRNA。这涉及从 DNA 模板创建 mRNA，该模板通常是含有必需序列的质粒，例如 RNA 聚合酶（例如 T7、SP6 或 T3）识别的启动子。在转录过程中，核糖核苷三磷酸、RNA 聚合酶和加帽酶用于形成 5′ 帽，这对于 mRNA 的稳定性和高效翻译至关重要，从而产生与天然 mRNA 非常相似的合成 mRNA 分子，包括 5′ 帽、5′ 和 3′ 非翻译区、开放阅读框和 poly(A) 尾。为了进一步增强稳定性并降低免疫原性，可以优化5 ′端帽结构以防止核酸外切酶降解，并可引入修饰核苷，例如假尿苷和N1-甲基假尿苷，以阻止免疫识别并提高翻译效率。此外，3′端poly(A)尾通过与poly(A)结合蛋白相互作用，有助于提高mRNA的稳定性和翻译效率，从而确保其能够有效产生针对癌细胞的强效免疫反应。

封装在运载载体中对于保护 mRNA 免遭酶促降解并确保其有效递送至靶细胞至关重要。LNP是用于此目的最常用的载体，因为它们可以保护 mRNA 免遭 RNases 降解并促进其进入细胞。LNP由几种关键成分组成，例如可离子化脂质、胆固醇、磷脂和聚乙二醇 (PEG) 脂质，它们协同作用以增强稳定性和递送效率。可离子化脂质在酸性环境中带正电荷，有助于 mRNA 封装并促进细胞摄取后内体逃逸。胆固醇有助于稳定纳米颗粒结构并确保膜流动性，从而改善细胞摄取。磷脂形成模拟细胞膜的脂质双层，增强 LNP 与细胞膜的融合，从而有效递送。最后，PEG 脂质通过降低免疫识别来延长纳米颗粒在血液中的循环时间，从而防止纳米颗粒过早被清除。这些成分共同确保 mRNA 保持稳定并有效地递送至靶细胞。在此基础上，LNP 设计方面的最新进展促成了选择性器官靶向纳米颗粒的开发，这使得 mRNA 疫苗的器官特异性递送成为可能。通过在LNP 配方中加入额外的脂质，已证明纳米颗粒在静脉给药后可以靶向特定器官。例如，在 LNP 组合物中添加阳离子脂质可促进向肺部的递送，而加入阴离子脂质则靶向脾脏。这种选择性靶向增强了目标组织中的免疫激活，同时最大限度地减少了脱靶效应。同样，Chen 等人开发了含有可离子化脂质 113-O12B 的 LNP，可专门靶向淋巴结。这些靶向淋巴结的LNP已被证明能够引发强烈的CD8 + T细胞应答，并增强基于mRNA的癌症疫苗的疗效。通过集中递送至淋巴结，疫苗成分能够有效地呈递给免疫细胞，从而增强整体免疫反应。此外，其他封装方法包括使用电穿孔mRNA的树突状细胞(DC)（图2A）直接刺激免疫系统，以及使用脂质复合物（脂质复合物，即mRNA与阳离子脂质的复合物，可促进细胞摄取）（图1）。

图2 基于mRNA的癌症免疫治疗的一般原理

此外，这些mRNA疫苗制剂可以通过多种途径给药，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和瘤内注射（图1）。肌肉注射常用于产生强烈的全身反应；静脉注射有利于广泛分布并靶向转移灶；皮下注射可提供局部给药并产生全身效应；瘤内注射可直接靶向肿瘤细胞，从而可能增强局部免疫反应（图2B）。

mRNA 疫苗的主要作用机制是编码肿瘤特异性抗原，这些抗原由宿主细胞翻译成蛋白质。这些蛋白质随后与主要组织相容性复合体 (MHC) 分子一起展示在细胞表面。此过程中的关键参与者是树突状细胞 (DC)，它是一种关键的抗原呈递细胞。树突状细胞吸收 mRNA，将其翻译成蛋白质，并将产生的抗原呈递到其表面，在那里被 T 细胞识别。MHC分子对肿瘤抗原的呈递会触发细胞毒性 T 淋巴细胞的激活，随后细胞毒性 T 淋巴细胞增殖并特异性地靶向和破坏表达相同抗原的肿瘤细胞（图2C）。此外，辅助性 T 细胞被激活并释放细胞因子，进一步放大免疫反应，增强细胞毒性 T 淋巴细胞活性。

此外，mRNA 疫苗可以同时激活先天性和适应性免疫反应，提供全面的抗肿瘤作用。当模式识别受体（例如 TLR3 和 TLR7/8 等 Toll 样受体 (TLR)）识别引入的 mRNA 时，即可激活先天免疫反应。这种识别会导致促炎细胞因子和 I 型干扰素 (IFN) 的释放，从而增强抗原呈递并刺激适应性免疫系统。在适应性方面，抗原呈递细胞处理翻译的肿瘤相关抗原，并通过 MHC 分子将其呈递到其表面。该过程导致CD4 +辅助性 T 细胞和 CD8+细胞毒性 T 细胞的激活。CD4+T 细胞通过释放细胞因子来协调免疫反应，而 CD8+T 细胞直接靶向和消除表达特定抗原的肿瘤细胞。通过激活免疫系统的两个分支，基于 mRNA 的癌症疫苗可以诱导强大而持续的抗肿瘤反应。

基于mRNA的癌症治疗的临床试验

mRNA 疗法的出现彻底改变了癌症治疗，为对抗各种恶性肿瘤提供了一种突破性的、充满希望的策略。随着广泛的研究和大量临床试验的开展，mRNA 疫苗正在被开发用于针对多种癌症，旨在实现个性化和高效的治疗。这一进步凸显了 mRNA 技术的巨大潜力，这种潜力既体现在同时治疗多种实体瘤的一般临床试验中，也体现在针对特定实体瘤（如肺癌、乳腺癌、前列腺癌或黑色素瘤以及血癌）的临床试验中。这些试验不仅探索了基于 mRNA 的治疗的有效性和安全性，还强调了它们在引发强烈免疫反应、展示有希望的临床结果和为未来癌症治疗创新铺平道路方面的作用（表1）。

表1 2019年至2024年8月期间启动的mRNA癌症治疗临床试验

针对多种实体肿瘤的一般临床试验

实体瘤是由器官和组织内特定位置的细胞不受控制地生长而形成的致密异常组织肿块。这些肿瘤可以是良性的（非癌性的），也可以是恶性的（癌性的），后者能够侵袭周围组织并转移到身体的远处部位。实体瘤通常分为三类：癌，起源于上皮细胞，影响肺、乳腺、结肠、肝脏、胰腺和前列腺等器官；肉瘤，起源于结缔组织，例如骨骼、肌肉、脂肪和软骨；淋巴瘤，起源于淋巴系统，包括淋巴结和脾脏。这些肿瘤对全球健康构成了重大挑战，每年造成大量癌症相关死亡。这凸显了对创新治疗策略的迫切需求。一种有前景的方法是基于mRNA的治疗方法，它为对抗实体瘤带来了新的希望。

为了应对这一挑战，针对肿瘤新抗原的mRNA疫苗研发取得了重大进展。肿瘤新抗原是源自肿瘤特异性突变的独特蛋白质片段，能够触发免疫反应。针对这些新抗原的mRNA疫苗能够使人体产生这些蛋白质，从而刺激免疫系统对癌细胞发起攻击。在NCT03639714的I期临床试验中，针对晚期实体瘤（包括转移性非小细胞肺癌、结直肠癌、胃食管腺癌和尿路上皮癌）的个体化mRNA新抗原特异性免疫疗法显示出60%的总体反应率、40%的肿瘤部分消退率和20%的疾病稳定期延长率。这种方案将自扩增 RNA (saRNA) 疫苗 GRT-C901 和 GRT-R902 与免疫检查点抑制剂 (CPI) nivolumab 和 ipilimumab 相结合，被证明是安全和耐受性良好的，可减少循环肿瘤 DNA (ctDNA) 并诱导持久的肿瘤新抗原特异性 CD8+T 细胞反应。另一项试验NCT03289962支持这些发现，晚期实体瘤患者的反应率和稳定结果相似。NCT03313778 和 NCT05949775 等试验进一步强调了 mRNA 肿瘤新抗原疫苗的功效，显示出显著的免疫反应和良好的临床结果。另一项临床试验 NCT05579275旨在测量晚期实体瘤的剂量限制性毒性和功效，显示出良好的安全性和功效。同样，NCT06195384正在评估肿瘤内新抗原 mRNA 疫苗在晚期实体瘤中的安全性和有效性，旨在评估免疫反应和潜在的治疗益处。NCT05940181在剂量递增研究中将 mRNA 新抗原疫苗与信迪利单抗相结合，预期在免疫激活和肿瘤控制方面取得令人鼓舞的结果。正在进行的临床试验NCT05202561和NCT05359354正在评估 mRNA 疫苗联合或不联合程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 抑制剂的有效性，重点关注晚期实体瘤患者的安全性和显著的肿瘤反应率。此外，mRNA 新抗原疫苗与其他免疫疗法的结合已显示出令人鼓舞的结果。一项研究强调了将 mRNA 疫苗与其他治疗方法相结合的潜力，表明治疗效果和患者预后均有显著改善。这种创新方法不仅凸显了更有效、更个性化的癌症治疗的潜力，而且为肿瘤学领域的未来研究和开发奠定了基础。

另一种有前景的方法涉及编码特定肿瘤抗原的mRNA。例如，1/2期临床试验NCT04503278评估了靶向claudin-6 (CLDN6)的嵌合抗原受体(CAR) T细胞联合或不联合CAR-T细胞扩增RNA疫苗(CARVac)治疗复发/难治性CLDN6阳性实体瘤的效果。该试验显示客观缓解率(ORR)为33%，疾病控制率为67%。值得注意的是，接受较高剂量治疗的生殖细胞肿瘤患者的ORR为57%。该疗法显示出可控的毒性、稳定的CAR-T细胞植入和持久的疗效，突显了其作为CLDN6阳性肿瘤靶向治疗的潜力。在其他针对特定肿瘤抗原的试验中也观察到了进一步的进展。例如，NCT03739931试验研究了编码人类OX40L、白细胞介素23 (IL-23) 和IL-36γ的mRNA-2752与度伐利尤单抗联合用于晚期实体瘤患者的肿瘤内递送。该试验表明，mRNA-2752给药，尤其是与度伐利尤单抗联合给药，可在肿瘤微环境中诱导显著的免疫刺激效应，包括提高IL-23和IFN-γ水平，以及增加CD8 + T细胞丰度和增殖，这与抗肿瘤反应相关。另一项试验 ( NCT05533697 ) 评估了 mRNA-4359（该基因编码粘蛋白 1 (MUC1)、Wilms 肿瘤蛋白 1 (WT1) 和 survivin 的抗原），单独使用或与 pembrolizumab 联合使用在晚期实体瘤患者中的作用，证明了其增强抗肿瘤活性的潜力，并评估了最佳剂量和治疗效果。此外，试验NCT05942378正在研究 HRXG-K-1939 和 adebrelimab 联合用于治疗晚期实体瘤，重点评估无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和不良事件。这种方法凸显了 mRNA 疫苗通过靶向特定抗原和改善患者预后在治疗各种实体瘤方面的持续进展和巨大潜力。

除了针对特定的肿瘤抗原外，另一种创新策略是使用 mRNA 编码的细胞因子或免疫调节剂来增强免疫系统对抗癌症的能力。临床试验（例如NCT03871348）研究了 SAR441000（一种编码 IL-12、IFN-α2b、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 和 IL-15sushi 的 mRNA 混合物），作为单一疗法和与 cemiplimab 联合使用，结果表明 mRNA 疫苗可有效刺激免疫细胞并诱导强大的抗肿瘤反应。试验NCT03323398探索了 mRNA-2416，一种 LNP 包裹的编码人类 OX40L 的 mRNA。该研究报告 OX40L 蛋白表达显著增加且 T 细胞评分升高，表明具有强大的治疗益处。此外， NCT03946800试验研究了 MEDI1191（一种编码 IL-12p70 的 mRNA）与度伐利尤单抗 (durvalumab) 的联合治疗。该试验显示出显著的免疫刺激作用，包括 IL-12 和 IFN-γ 水平升高、T 细胞浸润增加以及与抗肿瘤反应相关的免疫基因特征上调。因此，该策略代表了增强针对实体瘤免疫反应的重大进展，展现了 mRNA 编码的细胞因子和免疫调节剂在开发有效且个性化的癌症疗法方面的巨大潜力。

以肺癌为重点的临床试验

肺癌仍然是全球最致命的癌症，约占所有癌症相关死亡人数的18%–20%。这一令人震惊的统计数据凸显了我们迫切需要创新的治疗策略来对抗这种疾病。一种有前景的方法是使用基于mRNA的疗法，它有可能改变肺癌患者的治疗格局。目前已启动多项临床试验，以进一步探索这些创新疗法的疗效和潜力。这些试验提供了宝贵的见解和数据，对于加深我们对基于mRNA的疗法在肺癌治疗中的理解至关重要。这些研究不仅评估了安全性和有效性，还深入探讨了这些疗法诱导针对肺癌的免疫反应的机制。

在一项值得关注的1期临床试验（NCT03948763）中，mRNA（mRNA-5671/V94）被用于开发针对KRAS(G12C)突变肺癌患者的个体化治疗方法。mRNA携带基因蓝图，可生产靶向KRAS(G12C)失活形式的KRAS抑制剂。该疗法旨在诱导针对表达突变蛋白的癌细胞的免疫反应。尽管面临癌细胞常见的适应性耐药机制，该试验仍观察到约50%的患者出现部分缓解。这项研究通过靶向肺癌中的特定基因变异，凸显了mRNA在精准医疗中的潜力。

另一项值得注意的试验是 I/II 期临床试验NCT03164772，该试验评估了基于个体化 mRNA 的肿瘤新抗原疫苗在包括肺癌在内的实体瘤中的作用。该试验专注于针对通过下一代测序从单核苷酸变异、插入、缺失和基因融合等突变中识别出的特定肿瘤新抗原。针对 MUC1、Survivin、NY-ESO-1、5T4、MAGE-C2 和 MAGE-C1 等肿瘤新抗原的 BI 1361849 疫苗表现出良好的耐受性和强大的免疫反应。初步结果显示强大的 T 细胞活化、良好的安全性和 PFS 的增加。与此同时，一项类似的肿瘤抗原相关 I/II 期临床试验（NCT03908671）评估了针对晚期食管癌和非小细胞肺癌患者的个体化 mRNA 疫苗。该研究旨在评估标准治疗失败患者的安全性、耐受性和初步疗效。该疫苗表现出良好的耐受性、可控的副作用以及在疾病控制和进展方面的潜在益处，尽管详细的疗效结果较为有限。

以乳腺癌为重点的临床试验

乳腺癌仍然是全球面临的一个关键健康问题，每年新增病例超过 230 万，死亡人数超过 68 万，是女性中最常见的癌症，约占所有女性癌症诊断的 24.5%。早期发现可显著改善治疗效果，局部性乳腺癌的 5 年生存率高达 99%，而转移性乳腺癌的 5 年生存率仅为 28%。尽管过去15年来靶向治疗和激素受体调节剂取得了进展，显著提高了激素受体阳性患者的生存率，但仍然迫切需要新的治疗策略。最有前景的方法之一是抗肿瘤疫苗，包括 mRNA 疫苗，其旨在精准靶向和消灭癌细胞，有可能防止复发并提高长期生存率。

一种有前景的方法是使用 FixVac 疫苗 (NCT02316457)，该疫苗针对乳腺癌相关抗原 MUC1、人表皮生长因子受体 2 (HER2)、癌胚抗原 (CEA) 和 WT1。FixVac 技术最初专注于黑色素瘤， 后来被应用于乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌 (TNBC)。FixVac 平台代表了一种通过针对特定肿瘤相关抗原来引发强烈免疫反应的新型 mRNA 疫苗递送方式。该研究将预先制造的未突变共享肿瘤相关抗原与编码个体肿瘤突变的个性化癌症疫苗相结合，旨在增强免疫反应。试验显示总体反应率为 33%，40% 的患者病情稳定，中位 PFS 为 6.8 个月，证明了其对 TNBC 患者的潜在疗效。

另一项 I 期临床试验NCT03788083研究了早期乳腺癌患者肿瘤内注射 TriMix mRNA 的情况。TriMix 由编码 CD40 配体 (CD40L)、CD70 和 TLR4 组成型活性形式 (caTLR4) 的 mRNA 组成，旨在激活肿瘤部位的树突状细胞 (DC)，刺激强大的免疫反应。该试验评估了免疫反应，包括肿瘤微环境的变化和 T 细胞反应，其初步结果显示在 30 天内有良好的免疫激活效果和肿瘤微环境的变化，增强了人体对癌细胞的免疫反应。此外，NCT00978913试验探索了一种 GM-CSF 疫苗，使用体外转染的树突状细胞呈递 HER2 抗原，刺激靶向免疫反应。这项 2 期研究发现 GM-CSF 疫苗耐受性良好，可有效提高 HER2 特异性免疫力，显著降低高危乳腺癌患者的癌症复发风险。

以前列腺癌为重点的临床试验

前列腺癌是全球重大健康问题，尤其是在人类发展指数高的地区。每年有超过 120 万新发病例被诊断出来，超过 35 万人死亡。此外，仅转移性前列腺癌每年就造成超过 40 万人死亡，预计到 2040 年这一数字将增加一倍以上。然而，早期发现和治疗前列腺癌，特别是对于低风险到中等风险的病例，可使 10 年生存率达到 99%。在过去 15 年中，前列腺癌的治疗取得了显着进步，尽管这些治疗大多涉及非特异性化疗药物或额外抑制雄激素受体信号传导的疗法。前列腺癌治疗的一个新方向是抗肿瘤疫苗，包括 mRNA 疫苗，它们对前列腺切除术后的残留组织具有特异性活性。

2009 年，首个基于 mRNA 的前列腺癌疫苗 CV9103 开始临床试验。该疫苗的 mRNA 编码前列腺特异抗原 (PSA)、前列腺特异干细胞抗原 (PSCA)、前列腺特异膜抗原 (PSMA) 以及与前列腺癌相关的 STEAP1 抗原，中位 OS 为 31.4 个月，对晚期前列腺癌患者有良好的耐受性。此外，该研究旨在改进该疫苗，期间研发了 CV9104 疫苗，该疫苗除了 PSA、PSMA、PSCA 和 STEAP1 外，还编码额外的前列腺癌特异抗原——前列腺酸性磷酸酶 (PAP) 和 MUC1。然而，CV9104 疫苗对转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的临床试验 (1/2b 期) 结果并未显示有效性 (NCT01817738和NCT02140138)。接受疫苗治疗的患者的总生存期 (OS) 为 35.5 个月，而接受安慰剂治疗的患者的总生存期 (OS) 为 33.7 个月。然而，CV9104 的无效性可能归因于其纳入了在 2009 年 CV9103 (NCT00831467)临床试验开始后获批使用的延长生命疗法。这些疗法如果用于参与 1/2b 期试验的患者，可能会削弱 CV9104 的任何潜在临床益处，尤其是在样本量相对较小的情况下。

另一种创新方法涉及血清稳定的 mRNA 脂质体 (RNA-LPX) 平台 BNT112，该平台使用 LNP 配制的 mRNA。一项 1/2 期试验 (NCT04382898) 评估了 BNT112 疫苗与 cemiplimab（一种抗 PD-1 抗体）的联合作用，该疫苗靶向前列腺癌肿瘤相关抗原 (TAA)，例如激肽释放酶 2、激肽释放酶 3、前列腺酸性磷酸酶、同源框 B13 (HOXB13) 和 NK3 同源框 1。该试验包括 mCRPC 患者以及局部性高危前列腺癌患者。1/2a 期临床试验的初步结果表明，BNT112 具有可接受的安全性，并在晚期前列腺癌患者中诱导强大的免疫和 PSA 反应。例如，所有患者都表现出疫苗诱导的免疫反应，大约 40% 的患者对所有五种目标抗原都表现出反应，证明了其长期治疗的潜力。

与直接使用 mRNA 治疗癌症同时，人们对个性化 mRNA 转染的 DC 疫苗以及使用 mRNA 作为肽疫苗佐剂产生了浓厚的兴趣，这两项研究均在前列腺癌治疗临床试验中进行了研究（NCT01153113、NCT00006430、NCT01278914、NCT01197625和NCT02452307）。这些个性化疫苗利用患者独特的前列腺肿瘤抗原（mRNA 负载）来增强免疫系统靶向和摧毁癌细胞的能力，为癌症免疫治疗提供了个性化的方法。例如，临床试验NCT01446731使用了一种基于 DC 的疫苗，其中 DC 被转染PSA、PAP、Survivin 和人类端粒酶逆转录酶 (hTERT) mRNA，并联合多西他赛，用于治疗 mCRPC 患者。这项研究表明，疫苗与多西他赛化疗联合使用是安全的，并且毒性极小，尽管与单独化疗相比，无进展生存期或疾病特异性生存期没有显著改善。然而，增强免疫反应的潜力值得进一步研究。另一项 1/2 期临床试验（NCT01197625）显示，使用个性化 DC 疫苗作为根治性前列腺切除术后高危前列腺癌患者的辅助治疗取得了积极成果。在该试验中，DC 被转染自体肿瘤组织的 mRNA 或编码 hTERT 和 survivin 的 mRNA。结果显示，20 名患者中有 11 名在平均 96 个月内没有出现生化复发 (BCR)，对疫苗有反应的前列腺外扩散患者的 BCR 时间比无反应者更长。此外，所有对疫苗有反应的国际泌尿病理学会 5 级前列腺癌患者在 84 个月后均获得缓解。该疫苗表现出了强大的安全性，没有明显的副作用，这表明辅助 DC 疫苗可以降低高危前列腺癌患者的 BCR 发病率，值得在更大的群体中进行进一步研究。

以黑色素瘤为重点的临床试验

皮肤癌是全球最常见的癌症之一。2022年，全球估计新增33万例黑色素瘤病例，近6万人死亡。预计2040年黑色素瘤新增病例数可能上升至51万例。预计的增长凸显了对更有效治疗方法的需求，而基于mRNA的疫苗有可能成为这些有希望的选择之一。与标准的黑色素瘤疗法相比，mRNA疫苗能够提供更有针对性和个性化的免疫反应，且副作用更少。鉴于黑色素瘤细胞的可塑性，受遗传和非遗传机制以及宿主微环境中各种因素的影响，这种方法对于有效治疗至关重要。

最近和正在进行的临床试验展示了 mRNA 疫苗在治疗黑色素瘤患者方面的巨大潜力。其中一项 2b 期 KEYNOTE-942 研究 (NCT03897881) 研究了 mRNA-4157 (V940) 与帕博利珠单抗联合治疗高危已切除黑色素瘤患者的效果。mRNA-4157 (V940) 编码了针对每位患者肿瘤的个性化新抗原。与帕博利珠单抗单药治疗相比，联合疗法显著延长了无复发生存期 (RFS)，将复发或死亡风险降低了 44%。此外，联合疗法的 18 个月 RFS 率为 78.6%，而帕博利珠单抗单药治疗为 62.2%。该联合疗法还显示出良好的安全性，表明其有望成为一种有效的辅助治疗。由于这些有希望的临床结果，mRNA-4157 将成为第一个进入 3 期临床试验的基于 mRNA 的个性化肿瘤疫苗。

另一项前景看好的临床试验 (NCT02410733) 证明了 mRNA 疫苗对免疫 CPI 经历的黑色素瘤患者的治疗效果，该疫苗使用编码黑色素瘤特异性抗原（例如 NY-ESO-1、MAGE-A3、TPTE 和酪氨酸酶）的脂质体 RNA 疫苗 (RNA-LPX)。75% 的患者表现出临床反应，即针对疫苗抗原产生强大的 CD4 +和 CD8 + T 细胞免疫。值得注意的是，一些有反应的患者实现了抗原特异性细胞毒性 T 细胞反应，达到了过继性 T 细胞疗法通常所见的水平，并且这些反应是持久的。该研究强调了 RNA-LPX 疫苗诱导强大而持续的免疫反应的潜力，利用未突变的共享肿瘤抗原有效地靶向黑色素瘤细胞。该疫苗能够激活辅助性 T 细胞和细胞毒性 T 细胞，凸显了其作为一种多功能且有效的癌症免疫疗法的前景。

除了直接体内注射 mRNA 疫苗外，体外mRNA 电穿孔树突状细胞疫苗接种在治疗黑色素瘤方面也显示出良好的效果。一项 II 期试验（NCT01302496）将 TriMix 和肿瘤抗原 mRNA 电穿孔树突状细胞与伊匹单抗相结合，用于治疗晚期黑色素瘤患者。这种联合疗法显著增强了肿瘤特异性 CD4+和 CD8+T 细胞反应，尤其是在 III 期黑色素瘤患者中，导致产生 IFN-γ 的 CD8 + T 细胞显著增加并提高了 OS。表现出这些 T 细胞反应的患者的中位 OS 为 24.1 个月，而没有这种反应的患者为11.0个月，证明了这种方法对长期缓解的潜力。此外，结果显示 TriMixDC-MEL IPI 治疗在相当一部分 3 期或 4 期黑色素瘤患者中诱导了强烈的 CD8+T 细胞反应，尤其是那些有临床反应的患者。高水平的多功能和多抗原 T 细胞反应，特别是在 5 年以上治愈的患者中，可能为实现持久临床缓解所需的免疫刺激设定基准。

以肾脏和膀胱癌为重点的临床试验

膀胱癌和肾癌约占全球所有癌症的 5%。这些癌症的标准治疗方案包括外科手术，如根治性膀胱切除术和经尿道肿瘤切除术，以及使用免疫 CPI。然而，这些疗法并不能完全消除转移的风险；例如， 30 % –35 % 的肾癌患者在手术后可能会出现致命的异时性远处转移。

因此，迫切需要新的治疗策略来改善患者的预后。mRNA 疫苗代表了一种有前途的方法，它可以递送特定的肿瘤相关抗原，从而引发强大而持久的免疫反应。例如，一项 1/2 期试验使用了一种含有肿瘤相关抗原（例如 MUC1、CEA、Her2/neu、端粒酶、Survivin 和 MAGE-A1）的 mRNA 疫苗，并联合使用了一种佐剂。该试验表明，肾细胞癌 (RCC) 患者的中位生存期接近 3 年，其中 27% 的患者生存期约为 7 年，17% 的患者生存期超过 9 年，10% 的患者生存期达到10年左右。

另一种创新方法是使用与扩增的肿瘤 RNA 和合成的 CD40L RNA 共电穿孔的树突状细胞 (DC) 来治疗肾癌。在一项 II 期研究中，自体树突状细胞疫苗 AGS-003 与舒尼替尼联合在转移性 RCC 患者中进行了测试。在参与者中，62% 的人获得了临床益处，中位 OS 为 30.2 个月。值得注意的是，一些患者在 5 年多的时间里没有出现进展，并且治疗耐受性良好，CD8 + T 细胞水平的提高与OS的改善相关。然而，尽管早期试验(NCT00272649和NCT00678119）取得了令人鼓舞的结果，但 III 期试验（NCT01582672）因缺乏疗效和资金支持而终止。

针对其他器官特异性实体肿瘤的临床试验

除了上述广泛传播的肿瘤外，还有许多其他器官特异性实体肿瘤，这些肿瘤是多种多样且复杂的恶性肿瘤，源自各种组织和器官，包括脑、肝脏、消化系统、内分泌系统、胰腺和结肠。由于其侵袭性和起源多样，治疗面临巨大挑战。这些癌症的出现凸显了对创新治疗方法的迫切需求。基于 mRNA 的疗法通过促进个性化治疗，为有效治疗这些难以对付的肿瘤提供了新的前景。这是通过编码患者特异性新抗原和肿瘤相关抗原，以及强效激活患者的免疫系统来对抗癌细胞来实现的。这些疗法可以作为单一疗法，也可以与其他疗法和肿瘤切除术联合使用，为对抗这些具有挑战性的癌症带来新的希望。

这些实体肿瘤之一是胶质母细胞瘤，这是一种发生在大脑或脊髓的侵袭性癌症。最近的临床试验表明，基于 mRNA 的治疗对这种具有挑战性的肿瘤有良好的效果。一项 1 期试验 (NCT04573140) 目前正在招募参与者，以评估静脉注射 mRNA LNP 疫苗的最大耐受剂量，临床前数据显示肿瘤显著消退且存活率提高。另一项 1 期试验 (NCT05938387) 涉及对未甲基化胶质母细胞瘤患者肌肉注射 mRNA 疫苗的剂量递增研究。该试验的初步结果表明，该疫苗的安全性可控，且有早期疗效，患者出现部分反应且病情稳定，表明这种方法的潜在有效性。此外，一项正在进行的 2 期试验 (NCT03688178) 旨在测量用 CMV-pp65-LAMP mRNA 脉冲自体树突状细胞治疗的胶质母细胞瘤患者的 OS 和毒性。这种方法的早期研究表明，这种疫苗可以有效刺激针对肿瘤细胞的免疫反应，从而证明患者的长期 PFS 和 OS。同样，主要影响儿童的儿童胶质瘤也是基于 mRNA 的治疗的目标。一项值得注意的正在进行的试验 (NCT04911621) 旨在使用静脉注射的载有 mRNA 的 DC 疫苗来测量高级别胶质瘤患者的 PFS 和 OS，临床前研究表明免疫反应显著刺激和存活率提高。从脑肿瘤转向其他头部或颈部癌症也是 mRNA 疫苗研究的重点。一项正在进行的关键II期临床试验 (NCT04534205) 评估了mRNA疫苗BNT113联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）对HPV16阳性、表达PD-配体1 (PD-L1)的头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者的疗效。虽然II期临床试验结果尚未公布，但I期临床试验结果显示，BNT113具有良好的安全性和强大的免疫原性，且早期迹象表明，与帕博利珠单抗联合使用可提高缓解率并延长生存期。这些进展凸显了mRNA疗法在改善各种脑癌、头颈癌患者预后方面的潜力。

随着这些进展的延续，对其他实体肿瘤，例如肝细胞癌 (HCC) 也正在进行有前景的研究。HCC 是肝脏的一种原发性癌症，目前正在进行几项有前景的基于 mRNA 的疫苗试验。其中一项试验 (NCT05761717) 正在评估个体化 mRNA 肿瘤疫苗与信迪利单抗联合使用的安全性和有效性。这种疫苗编码多种 TAA，旨在通过靶向特定癌细胞来刺激强大的免疫反应，在动物模型中显示出显著的肿瘤消退和增强的免疫反应，并表明有改善患者预后的潜力。另一项试验 (NCT05981066) 评估了新抗原 mRNA 疫苗对复发/难治性 HCC 患者的安全性。这种疫苗编码患者特异性的新抗原，这些新抗原对每个肿瘤都是唯一的，旨在引发针对癌细胞的靶向免疫反应。该研究旨在确定疫苗的安全性及其刺激针对肿瘤特异性抗原的靶向免疫反应的能力，以期为对标准治疗无反应的患者提供有效的治疗选择。此外，一项 I 期试验 (NCT05738447) 正在评估 mRNA 疫苗对 HBV 阳性晚期 HCC 的疗效。这种疫苗编码乙肝病毒 (HBV) 抗原，以刺激针对 HBV 相关癌细胞的免疫反应。临床前研究表明，mRNA 疫苗可以诱导强大的免疫反应和对 HBV 相关 HCC 的长期保护，为这些患者提供一种有希望的治疗方法。总而言之，这些基于 mRNA 的疗法的进展凸显了通过创新的免疫治疗策略显著改善 HCC 患者预后的潜力。

除了胶质母细胞瘤和肝细胞癌的治疗进展外，基于mRNA的疫苗在消化系统肿瘤治疗方面也取得了令人鼓舞的进展。消化系统肿瘤涵盖消化道内的各种癌症，针对这些癌症的mRNA疫苗正在取得显著的临床进展。基于近期进展，mRNA个性化肿瘤抗原疫苗iNeo-Vac-R01正在开展1期临床试验（NCT06019702、NCT06026774和NCT06026800），以评估其在消化系统肿瘤患者中的安全性、有效性、总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)。此外，一些针对胃癌的专项试验正在进行中，例如NCT05192460 号试验，旨在评估联合或不联合 PD-1/L1 的肿瘤新抗原 mRNA 疫苗的有效性；另一项 I 期试验 (NCT05227378) 则评估了联合或不联合 PD-1/L1 的类似肿瘤新抗原 mRNA 疫苗的安全性和有效性。这些进展和临床试验代表着消化系统癌症个性化治疗领域迈出的重要一步。

此外，基于各种实体癌治疗的进步，通过基于 mRNA 的疫苗治疗内分泌和胰腺肿瘤也取得了重大进展。一项正在进行的试验（NCT06141369）旨在评估 mRNA 新抗原疫苗用于治疗晚期内分泌肿瘤的耐受性和安全性。除了这些努力之外，胰腺癌这种高度致命的恶性肿瘤也是几项基于 mRNA 的治疗试验的重点。一项 I 期试验（NCT06326736）旨在评估 mRNA 新抗原疫苗联合卡瑞利珠单抗对胰腺癌患者的疗效。另一项I 期试验（NCT06156267）评估了个体化 mRNA 疫苗联合阿德瑞利单抗对胰腺肿瘤患者的疗效。此外，一项1期临床试验（NCT04161755）评估了编码肿瘤新抗原的mRNA疫苗与阿特珠单抗联合治疗的疗效。这些进展凸显了mRNA疫苗在内分泌和胰腺肿瘤个性化治疗中的潜力。

这种趋势也延伸到其他癌症，基于 mRNA 的疫苗试验显示出有希望的结果。皮肤血管肉瘤是一种罕见且侵袭性的癌症，目前正在进行一项试验 ( NCT05799612)，旨在确定这种疾病患者 mRNA 疫苗的最高耐受剂量。对于结肠癌和结直肠癌（癌症发病率和死亡率的重要原因），关键试验包括一项 II 期试验 (NCT05456165) 及其持续进行的 II/III 期试验 (NCT05141721)，该试验使用 saRNA 疫苗联合检查点阻断治疗结肠癌或转移性结直肠癌患者，测量了治疗相关不良事件和无复发生存期，以及一项 II 期试验 (NCT04486378)，比较了个体化 mRNA 癌症疫苗与 ctDNA 阳性结肠癌患者的观察等待疗效。这项2期试验基于先前1a/1b期篮子试验（NCT03289962）的结果，该试验评估了自体基因西维美兰作为单药以及与抗PD-L1抗体阿特珠单抗联合治疗实体瘤患者的效果。数据显示，该疗法可诱导新抗原特异性T细胞应答，安全性可控，且客观缓解可作为临床活性的指标。

血癌相关临床试验

血癌，或称血液系统恶性肿瘤，包括一组影响血液、骨髓和淋巴系统的癌症。血癌的主要类型是白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。这些恶性肿瘤会破坏正常的血细胞生成和功能，通常源于产生血细胞的造血干细胞的突变。血癌会干扰免疫系统抵抗感染和其他疾病的能力，导致严重的健康并发症。仅在 2022 年，全球就诊断出约 120 万例新的血癌病例，造成近 75 万人死亡。由于人口老龄化和发展中国家发病率的上升，预计到 2040 年，这一负担将会增加。1在此背景下，mRNA 疫苗、CAR-T 细胞疗法和 DC 疫苗等先进疗法有望针对这些癌症特有的复杂遗传和免疫功能障碍。

在这种不断变化的形势下，临床试验已开始探索树突状细胞疫苗作为缓解后治疗的潜力，特别是对于高危急性髓系白血病 (AML) 患者。一项值得注意的 II 期研究 (NCT00965224) 评估了皮内注射 WT1 mRNA 电穿孔树突状细胞的疗效，结果显示 43% 的患者表现出抗白血病反应。9 名患者达到分子缓解，其中 5 名维持缓解超过 9 年。该疫苗显著提高了总生存期 (OS) 和无复发率，凸显了其作为化疗后策略在延缓或预防 AML 复发方面的潜力。基于这些结果，正在进行的NCT01686334试验正在评估皮内注射 WT1 mRNA 电穿孔树突状细胞在更广泛患者群体中的长期安全性和有效性。本研究旨在进一步研究疫苗诱导 WT1 特异性免疫反应和预防 AML 患者复发的能力。

与此同时，基于 mRNA 的免疫疗法的应用范围不断拓展至其他血液系统恶性肿瘤。例如，正在进行的NCT05169489研究（一项 1/2 期临床试验）正在探索新型双靶向 CAR-T 细胞疗法 bbT369 在复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和有效性。bbT369 旨在克服先前 CD19 靶向 CAR-T 细胞疗法的局限性，例如抗原逃逸和 T 细胞耗竭。通过同时靶向 CD79a 和 CD20 抗原并加入基因编辑以抑制 CBLB 基因，bbT369 旨在增强 T 细胞活化和持久性。该研究将招募约50名患者，主要目标是确定最大耐受剂量并评估安全性。次要结果包括总体缓解率、缓解时间和缓解持续时间。这些正在进行的试验重点关注 DC 疫苗和 CAR T 细胞疗法，展示了基于 mRNA 的血癌治疗发展中的重大进展，为提高各种血液系统恶性肿瘤患者的生存率和长期缓解带来了希望。

结论、持续的挑战和未来展望

mRNA疫苗的开发标志着癌症治疗的重大进步，展现出在多种恶性肿瘤治疗中的潜力。在本综述中，我们重点介绍了mRNA疫苗在多种癌症类型中的临床进展，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤以及胰腺癌和脑癌等难治性肿瘤。我们专注于个性化治疗方案，利用mRNA疫苗编码个体患者特有的肿瘤特异性抗原，从而提高治疗效果。我们的主要目标是深入了解正在进行的临床试验，尤其关注个性化治疗方案和新技术的整合，以强调肿瘤学领域mRNA疫苗开发的进展和未来方向。

大量研究和临床试验表明，这些疫苗可以刺激强大的免疫反应并靶向特定的癌症抗原，从而改善患者的预后。mRNA疫苗已被证明可以增强传统治疗的疗效，并为从前列腺癌和乳腺癌到胰腺癌、肝癌和脑癌等更具挑战性的癌症提供新的治疗选择。mRNA癌症疫苗的一项关键进步是它们能够编码肿瘤特异性抗原，使免疫系统能够精确识别和攻击癌细胞。这项技术在使用个性化新抗原方法针对高突变负担癌症（如黑色素瘤和结直肠癌）方面特别有效。值得注意的是，Moderna 的 mRNA-4157 (V940) 是一种个性化肿瘤新抗原疫苗，在针对高危黑色素瘤患者的 2 期临床试验中，与派姆单抗联合使用显示出良好的疗效。这些积极成果凸显了基于 mRNA 的肿瘤新抗原疗法在增强癌症治疗方面的潜力。基于这些成果，目前正在进行 3 期临床试验，这一进展可能很快会开启个性化癌症疫苗的新方法，从而有可能改善黑色素瘤及其他疾病患者的预后。

然而，尽管取得了这些有希望的进展，但在癌症 mRNA 疫苗的开发和临床应用中仍然存在一些挑战。主要问题是 mRNA 分子的递送效率，因为它们必须有效地递送到细胞中，以确保正确的抗原表达和强大的免疫激活。mRNA固有的不稳定性及其易被体内核酸酶降解的敏感性构成了巨大的障碍。为了解决这个问题，研究人员正在探索先进的递送方法，例如 LNP（可保护 mRNA 免于降解并增强细胞摄取）和基于 DC 的疫苗（可以更有效地将抗原呈递给 T 细胞）。此外，通过将100 % 的核苷酸替换为化学修饰的核苷酸（例如N1-甲基假尿苷或 5-甲基胞苷），可以显著提高 mRNA 的稳定性，从而防止 mRNA 降解并增强蛋白质表达。虽然这种方法已在 COVID-19 疫苗中得到成功证明，但将该技术应用于癌症治疗仍存在挑战，因为它需要进行优化才能实现靶向递送和在肿瘤细胞中有效表达抗原。

另一个重大挑战是调节免疫反应，避免细胞因子释放综合征或自身免疫等不良反应，同时保持强大的抗肿瘤反应。平衡免疫原性和安全性很复杂，因为过度刺激免疫系统会导致全身炎症和其他严重的副作用。克服这一问题的策略包括使用 saRNA 来降低所需的 mRNA 剂量、对mRNA 进行化学修饰以降低先天免疫识别、封装到非免疫原性纳米颗粒中以改善递送并降低免疫原性，以及将 mRNA 疫苗与免疫 CPI 结合以增强功效同时控制免疫激活。然而，这些方法需要仔细优化和彻底的临床评估以确保安全性和有效性。

肿瘤的异质性和动态肿瘤微环境带来了额外的障碍。肿瘤细胞可以通过各种机制逃避免疫检测，例如下调抗原呈递或创造免疫抑制微环境。克服这些挑战可能需要针对肿瘤免疫逃避的多个方面的联合疗法。此外，鉴定既具有免疫原性又对癌细胞具有特异性的适当肿瘤抗原仍然是关键的一步。基因组学和生物信息学的先进技术正被用于识别个体化疫苗的新抗原，但这个过程既费时又费钱。此外，制造和可扩展性也带来了实际挑战。个性化 mRNA 疫苗的生产需要快速灵活的制造工艺，必须符合严格的监管标准。确保 mRNA 产品的质量和一致性对于临床成功至关重要。

展望未来，癌症免疫治疗 mRNA 疫苗的开发方向可能包括几种有前景的途径。通过创新的纳米颗粒制剂（例如可电离脂质、聚合物或混合材料）增强 mRNA 的稳定性和递送，可以改善靶向性并减少副作用。正在进行的反式扩增RNA (taRNA) 和环状 RNA (circRNA) 研究（图3A）可以增加表达持续时间和功效，为疫苗设计带来潜在的进步。探索替代给药途径，例如口服、微针贴剂或气雾吸入，可以提供更多患者友好的选择并针对不同的组织。

图3 基于mRNA的癌症疫苗的未来前景

此外，将 mRNA 技术与其他尖端方法相结合，例如体内转染 T 细胞以表达 CAR 和 T 细胞受体（图3B），为直接在患者体内重编程免疫细胞开辟了新的可能性。mRNA 疫苗与 CRISPR-Cas9 基因组编辑相结合（图3C）为精确的基因改造提供了机会，可以增强免疫反应或破坏免疫逃避机制。此外，未来的发展方向还可以包括优化肿瘤抗原识别、增强 mRNA 向特定器官的递送，以及将mRNA 疫苗与化疗、放疗或其他免疫疗法等其他疗法相结合，从而提供协同效应，克服耐药机制并改善临床结果。

总而言之，尽管递送效率、免疫反应调控、肿瘤异质性和生产制造等挑战依然存在，但 mRNA 疫苗的临床进展代表着肿瘤学领域向前迈出了重要一步，为多种癌症患者带来了新的希望。mRNA 疫苗在个性化医疗和改善治疗效果方面的潜力使其成为一个极具前景的研究和临床开发领域。通过创新研究和合作努力，mRNA 技术有望突破当前的局限性，推动癌症治疗取得重要进展。随着这些疗法的完善和临床试验的扩展，mRNA 技术必将推动癌症治疗取得重要进展，最终改善患者预后并改进肿瘤学实践。