辉瑞曾与康方&Summit Therapeutics达成针对PD-1/VEGF双抗的研发合作。辉瑞接连两次在该领域布局，验证PD-1/VEGF双抗药物同时靶向PD-1和VEGF两大肿瘤靶点的成功，引起了肿瘤界更广泛的关注。

一，什么是双抗？双抗和单抗的区别在哪里？

      单克隆抗体呈“Y”型结构，包含两条重链和两条轻链，两个相同的抗原结合位点，只能识别同一抗原的相同表位。双抗通过基因工程技术改造，改造可变区，使两个抗原结合位点识别不同的抗原或表位，可能包含：①对称型（如同时结合两个不同靶点）同时抑制两条致病信号通路。例如，在癌症中阻断VEGF（血管生成）和EGFR（增殖信号）。②非对称型（如一端结合肿瘤细胞抗原，另一端结合免疫细胞表面分子）。一端结合肿瘤细胞表面抗原，另一端结合免疫细胞表面受体（如T细胞的CD3），强制拉近两者距离，激活免疫杀伤作用。

  目前通过对可变区的不断改造，同时靶向三个分子（如CD3、CD28和肿瘤抗原）的三特异性抗体也在不断开发，目前也取得了不小的突破。以后我们一一介绍。

二，当前主要的热门靶点有哪些

友芝友生物制药在Antibody Therapeutics发表综述文章，将双抗的作用机制分为如下6种：1，通过双抗招募T细胞对靶标细胞进行杀伤（图B）。

3，双免疫检查点阻断。将双免疫检查点阻断剂整合到一种抗体中，同时抑制两个免疫检查点，增强免疫细胞对肿瘤细胞的击杀（图C）。

2，通过双抗同时抑制两个信号通路（图D）。

4，通过双抗进行共同定位阻断，抑制肿瘤细胞两个信号通路，提高抗肿瘤活性，获得比单一疗法更好的效果（图E）。

5，双抗作用于同一个抗原的不同表位，增强抗体对肿瘤抗原的相互作用（图F）。

6，肿瘤靶向调节免疫性双特异抗体—双抗结合肿瘤表面抗原后，通过另一个可以调节免疫细胞靶点进行免疫细胞的调节，增强治疗效果（图G）。

目前主要开发方向也是基于以上原理

(1) T细胞衔接器（T-cell Engager）

核心靶点：肿瘤抗原× CD3

作用：通过CD3激活T细胞，并靶向肿瘤抗原引导T细胞杀伤肿瘤。

代表靶点组合：

CD19 × CD3：Blinatumomab（白血病）。

BCMA × CD3：Teclistamab（多发性骨髓瘤）。

GPRC5D × CD3：Talquetamab（多发性骨髓瘤）。

PSMA × CD3：前列腺癌（如Acapatamab）。

(2)免疫检查点双阻断

核心靶点：PD-(L)1 × 其他免疫检查点

作用：同时抑制多个免疫抑制信号，逆转肿瘤微环境。

代表组合：

PD-L1 × CTLA-4：康方AK104（宫颈癌）。

PD-1 × TIGIT：罗氏Tiragolumab联合PD-L1双抗（非小细胞肺癌）。

PD-1 × LAG-3：再生元REGN3767（实体瘤）

(3)双肿瘤信号通路抑制

核心靶点：

HER2 × HER3：Zenocutuzumab（乳腺癌、胃癌）。

EGFR × c-Met：Amivantamab（肺癌EGFR20）。

(4)肿瘤微环境调控

靶点组合：CD47 × PD-L1

作用：阻断“别吃我”信号（CD47）同时抑制免疫检查点（PD-L1）。

代表药物：信达IBI322（实体瘤）。

国产双抗药物在国内市场取得显著进展，多个药物进入临床试验阶段甚至获批上市。2024 年以来，国产双抗药物出海步伐明显加快，一系列重大交易的签署，为中国生物医药企业带来收益的同时，也为全球患者提供了更多治疗选择。

三，双抗的独特优势与挑战

独特优势

1.双靶点协同效应

双重阻断/激活：
同时靶向两个不同分子（如肿瘤抗原+免疫受体、两条信号通路），产生协同增效。

减少耐药性：
需同时突变两个靶点才能逃逸治疗。

2.精准调控免疫系统

免疫细胞定向杀伤：
通过桥接肿瘤细胞与免疫细胞（如CD3双抗），直接激活T细胞攻击肿瘤，绕过传统抗原提呈过程。

局部免疫激活：

仅在靶标存在时激活免疫反应，减少全身毒性（如实体瘤微环境特异性双抗）。

3.多功能集成

单分子多效：
一个双抗分子可同时实现靶向、激活、阻断等多种功能，减少用药复杂度。

4.适应症扩展潜力

随着联合治疗策略的探索，靶向Claudin18.2、TROP2等实体瘤高表达抗原，结合免疫激活设计。以及其他靶向更多通路以及智能化的革新，扩展潜力十分巨大。

挑战

1，生产成本高昂，工艺复杂

2，毒性控制，如：靶抗原在正常组织低表达时仍可能误伤健康细胞（如BCMA在浆细胞中的表达）。

3，分子量大，传统双抗分子量约150 kDa，难以穿透致密肿瘤基质。

4，分子稳定性，双抗需确保两个抗原结合域正确折叠且互不干扰，易出现链错配或聚集

四，相关好药分享

SSGJ-707（PD-1/VEGF双抗）

100%疾病控制率！

2025年4月9日，三生制药PD-1/VEGF双特异性抗体SSGJ-707注射液获中国国家药监局药品审评中心（CDE）拟纳入突破性治疗药物品种名单，用于一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在2025年JPM大会上，研究人员披露了SSGJ-707注射液治疗晚期实体瘤患者的II期临床阶段性分析结果。

针对SSGJ-707单药一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的II期中期数据显示，在10mg/kg剂量组，SSGJ-707的ORR为70.8%，DCR为100%。在SSGJ-707联合化疗一线治疗EGFR/ALK野生型的局部晚期或转移性NSCLC患者中，10mg/kg Q3W剂量组共入组28例患者，其中非鳞癌和鳞癌患者人群的ORR分别为58.3%和81.3%，DCR均为100%。

目前多个适应症正在开展中，肺癌，结直肠癌，子宫内膜癌，卵巢癌患者都有机会参与。

LBL-024（PD-L1/4-1BB双抗）

LBL-024是由维立志博生物自主研发的一种抗PD-L1/4-1BB四价双特异性抗体。2024年ASCO上以口头汇报的形式展示了LBL-024-CN001在I/IIa期的单药疗效数据：45例二线及以上肺外神经内分泌癌患者至少进行了一次的肿瘤评估，其中33例患者接受了RP2D治疗。在这些患者中有15例达到了PR，8例为SD，客观有效率为33.3%（K药O药分别只有7%左右），疾病控制率为51%。

2024年10月9日，LBL-024获NMPA 药品审评中心（CDE）突破性治疗药物认定，用于单药治疗既往接受过二线及以上化疗后进展的晚期肺外神经内分泌癌（EP-NEC）患者。

2024年11月12日，LBL-024获美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格认定（ODD）,用于治疗神经内分泌癌。

以上认定是基于LBL-024在该人群中获得的显著临床疗效和良好的安全性，截止目前的临床数据与现有治疗相比，LBL-024单药治疗的客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）均显著提高。

PM8002（PD-L1/VEGF双抗）

针对三阴乳腺癌的试验数据

2024年3月1日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，普米斯生物申报的PD-L1/VEGF双特异性抗体PM8002注射液拟纳入突破性治疗品种。此次的适应症为：联合注射用白蛋白结合型紫杉醇一线治疗不可手术的局部晚期/复发转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。

根据在2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）、2024年ESMO会议公布的数据显示，PM8002联合白蛋白紫杉醇方案在晚期三阴性乳腺癌的一线治疗中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性。

试验结果显示，客观缓解率（ORR）为78.6%，疾病控制率（DCR）为95.2%。

针对小细胞肺癌的试验数据

在此前举行的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，正式公布了PM8002联合紫杉醇二线治疗SCLC的II期临床研究数据。此次研究共入组27例接受一线铂类化疗（联合或不联合免疫检查点抑制剂）失败的晚期SCLC患者，接受PM8002联合紫杉醇治疗。研究结果表明：DCR达81.8%（18/22），ORR达72.7%（16/22），中位无进展生存期（PFS）长达5.5个月。

针对非小细胞肺癌的试验数据

在2024年ESMO大会中，来自广东省人民医院吴一龙教授团队主导的一项II期单臂试验也探索了PM8002联合化疗治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效及安全性。

截至2024年4月12日，64例患者接受了PD-L1 TPS检测：28例为TPS<1%，23例为TPS 1%-49%，13例为TPS≥50%。所有患者均可评估安全性和疗效。研究结果表明：总体ORR为54.7%（35/64），DCR为95.3%（61/64）。在PD-L1 TPS<1%组，ORR为35.7%，DCR为92.9%；在TPS 1%-49%组，ORR为56.5%，DCR为100%；在TPS≥50%组，ORR为92.3%，DCR为92.3%。临床数据十分优异。

QL1706(PD-1/CTLA-4双抗)