2025年1月 发表于 Drug Discovery Today

多选择性三复合物 RAS（ON） 抑制剂 RMC-7977 和 RMC-6236 为 RAS 靶向开辟了新的途径。本系统综述旨在全面介绍这些药物的可用临床前和早期临床数据。我们筛选了 Medline、Scopus、ESMO 和 ASCO 会议地点以及相关研究的 ClinicalTrials.gov，发现了 4 项已发表的临床前研究和 1 项临床试验。在这些报道中，RMC-7977 和 RMC-6236 有效地驱动了肿瘤抑制，尤其是在非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌中，并且观察到对健康组织的影响最小。据报道，MYC 扩增是耐药性发展的主要因素。目前有 6 项试验正在进行中，包括 1 项随机试验，预计与其他药物（如免疫检查点阻滞剂）联合使用将产生有希望的结果。

大约 30% 的人类癌症是由 RAS 原癌基因的三种亚型 （KRAS、HRAS 和 NRAS） 的激活突变驱动的。致癌突变使 RAS 蛋白的细胞平衡转向其活性 GTP 结合 （RAS（ON）） 状态，从而增加致癌通量并通过激活下游效应子和信号通路驱动肿瘤进展与细胞促成。这些突变主要涉及热点密码子 G12、G13 或 Q61 的功能获得性错义改变，主要涉及非小细胞肺癌 （NSCLC）、结直肠癌 （CRC） 和胰腺导管腺癌 （PDAC）。特别是在这三种癌症类型中，KRAS 被发现是最常突变的亚型，主要位于密码子 G12 处。

RAS曾被认为无法成药，直到最近引入选择性靶向特定 RAS 变体 KRASG12C 的无活性 GDP 结合状态的药物。这一突破性发现导致两种 KRASG12C（OFF）抑制剂 sotorasib（AMG 510）和 adagrasib（MRTX849）获得监管批准，随后反式形成 KRAS 突变 NSCLC 的治疗方法。尽管取得了这些进展，但这些药物的长期疗效已被表征，在许多患者中，适应性和获得性抵抗的发展。耐药性可以通过几种机制产生，这些机制可以提高 GTP 结合的 RAS 的水平并导致 RAS 信号转导的重新激活，即 KRASG12C switch-II 口袋突变、KRASG12C 等位基因的 tar 获得扩增、继发性 RAS 突变和受体酪氨酸激酶（RTK）的上游激活。

RAS靶向治疗的持续未满足需求无法通过 KRASG12C 抑制剂的批准完全实现。必须将治疗选择扩展到携带 KRASnon-G12C 突变的肿瘤，这些突变占 PDAC、CRC 和 NSCLC 病例的大多数，以及涉及 HRAS 或 NRAS 突变的癌症患者的比例。此外，有一个令人信服的理由来开发靶向 RAS 的活性 GTP 结合状态的广谱抑制剂，以对抗获得性耐药机制。为此，最近推出了 RAS （ON） 多选择性抑制剂 RMC-7977（临床前工具化合物）和 RMC 6236（结构相关临床化合物），其中对所有 RAS 亚型（KRAS、HRAS 和 NRAS）的 GTP 结合状态表现出选择性，包括突变型和野生型。这些化合物首先结合亲环蛋白 A （CypA），重塑其表面并形成二元复合物，以高亲和力结合活性 RAS 蛋白，最终产生 CypA-化合物-RAS（GTP）三复合物，在空间上阻碍 RAS 相互作用并阻碍下游致癌信号传导。

为了作为当前快速发展的 RAS 靶向治疗指南，本系统综述旨在收集并全面介绍有关新引入的 RAS(ON) 多选择性三复合物抑制剂的初步可用证据，包括它们的作用机制、疗效、耐受性和耐药途径。

图1. 显示要纳入本综述的论文的遴选过程的流程图。

表1. 纳入研究的特点、主要发现和药物药理学，以及 RAS(ON)  多选择性抑制剂与其他药物的比较

图2. RAS（ON）多选择性三复合物抑制剂 RMC-7977 和 RMC-6236 首先结合亲环蛋白 A（CypA），重塑其表面并形成二元复合物，进而以高亲和力结合 RAS-GTP（KRAS、HRAS 或 NRAS）。交叉 （'x'） 表示 RAS 信号传导抑制的各个点，正如本系统评价中纳入的研究所集体报告的那样 （P 代表磷酸化）。此外，还显示了所提出的抗性发展机制。最后，列出了报道的对健康组织的影响，以及临床前和临床数据的耐受性结果。缩写：CC3，裂解的 caspase 3;ERK1/2，细胞外信号相关激酶 1/2;HGF，肝细胞生长因子;MEK1/2，丝裂原活化蛋白激酶激酶 1/2;MET，间充质-上皮转化因子;mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标;PDAC，胰腺导管腺癌;PDK1， 3 磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1;PI3K，磷酸肌醇 3-激酶;RALGDS，RAL 鸟嘌呤核苷酸解离刺激剂;RSK，核糖体 s6 激酶;RTK，受体酪氨酸激酶;TTF1，甲状腺转录因子 1;YAP，YES 相关蛋白。

材料和方法

本研究根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目 （PRISMA） 报告指南进行报告。

检索策略

我们在 Medline 和 Scopus 数据库中进行了文献检索，并手动检索了 2020 年至 2024 年 ESMO 和 ASCO 会议的材料以查找任何其他研究。最后，我们检索了注册 ClinicalTrials.gov 以进行的临床试验。最后一次检索于 2024 年 10 月 1 日进行。搜索算法包括 'RMC-7977 和 'RMC-6236 ，唯一的多选择性 RAS（ON） 抑制剂。仔细筛选了纳入文章的参考文献列表，以确认之前没有关于其他多选择性 RAS（ON） 抑制剂的报道。

纳入标准

两名独立研究者 （P.F. 和 D.S.） 按标题和摘要筛选了我们检索中确定的所有研究是否符合资格。任何被确定为具有满足我们纳入标准的潜力的文章都会进行全文评估。如果两名研究者之间没有就资格达成一致，则由第三名研究者解决任何差异 （A.M.）。如果作者报告了 RMC-7977 或 RMC-6236 的使用结果，则认为研究符合条件。临床前和临床研究都被认为符合条件，因为这些药物仍处于评估的早期阶段。评论和信件被排除在外。

数据提取

资料提取由 2 名研究者进行，差异由 3 名研究者解决。使用了预先试验的提取表格，其中包括以下信息：第一作者、出版年份、出版期刊、使用的药物、癌症类型、体外疗效、离体疗效、体内疗效、临床疗效、药理学、耐受性、不良事件、对健康的影响、耐药机制和与其他药物比较的结果。

纳入研究分析

共从 Med line 和 Scopus 数据库中鉴定出 26 条记录，按标题和摘要筛选。最终，本综述纳入了四篇已发表的文章和一篇会议摘要（图1）。排除的报告包括评论和信件。收录的文章发表于 2024 年 5 月至 7 月之间。会议摘要已在 2023 年的 ESMO 大会上口头呈报。

在当前发表的 lit 研究中介绍了两种多选择性 RA（ON）抑制剂，其中 3 项研究与 RMC-7977 有关，2 项与 RMC-6236 有关。表1 总结了有关这些药物疗效、其药理学属性以及报告的与其他药物的比较的主要发现。其中 4 项研究提供了来自临床前模型的数据，包括体外/离体和体内方案。其中 1 例还提交了 2 例临床 RMC-6236 应用的病例报告。会议摘要是 RMC-6236 治疗 NSCLC 患者（n=46）和 PDAC 患者（n=65）的唯一 I 期临床研究。PDAC 和 NSCLC 是所有研究中结果最一致的有希望的肿瘤类型。在临床前体内模型中，RMC-7977 显示出显著的抗肿瘤活性，深度和持续肿瘤消退的百分比很高，并且肿瘤加倍的时间显著延长，定义为肿瘤进展的时间。关于 I 期临床试验，RMC-6236 在 NSCLC 中的客观缓解率（ORR）为 38%，疾病控制率（DCR;完全缓解、部分缓解、疾病稳定）为 85%，在 PDAC 中的 ORR 为 20% 和 DCR 为 87%。药理学上，这些药物表现出浓度依赖性途径抑制，与血液相比，在肿瘤组织中的积累显著增加。在文章中与其他药物的每次比较中，都报告了两种抑制剂的卓越疗效结果。

图2 基于对已发表结果的集体分析，说明了两种多选择性 RAS（ON）抑制剂的 Feature PERSPECTIVE 作用机制。RMC-7977 和 RMC-6236 在健康组织中的效力均显示降低。在临床前研究中，这些药物耐受性良好，在小鼠中观察到的体重减轻最小，而在临床试验中，最常见的不良事件包括皮肤和胃肠道症状。具体来说，最常见的不良事件是皮疹，在 81% 的患者中观察到，其中 6% 的患者被标记为 3 级，随后出现恶心和呕吐（33%-46%），没有 3 级报告，以及腹泻（39%），在 1% 的患者中被描述为 3 级。14% 的患者需要减少剂量，主要是通过诊断 3 级皮疹来驱动的。一名 80 mg 剂量水平的 PDAC 患者发生了 1 例 4 级治疗相关不良事件，该患者在浸润性肿瘤部位出现大肠穿孔，导致治疗中断。

目前正在进行六项旨在评估 RMC-6236 的耐受性、剂量和疗效的开放标签多中心临床试验（表2）。预计完工年份为 2025 年至 2028 年。其中 3 个是 Ib 期，2 个被描述为 I/II 期，1 个是 III 期。除了 ESMO 2023 摘要 （NCT05379985），中已经报道的试点结果的临床试验外，其他四项 I 期研究旨在评估 RMC-6236 作为联合疗法而不是单一疗法。将在 RAS 突变的实体瘤中研究这些联合疗法的应用。只有一项研究（NCT06625320）被定性为 RAN domized III 期试验，旨在评估与研究者选择的标准护理化疗相比，RMC 6236 治疗是否 会改善无进展生存期或总生存期。该试验涉及既往接受过基于 5 氟尿嘧啶或基于吉西他滨方案治疗的转移性 PDAC 患者。

表2. RMC-6236 正在进行的临床研究

讨论

本系统综述描述了 RAS（ON）多选择性三复合物抑制剂 RMC-7977 和 RMC 6236 的早期临床前和临床研究前景。发现这些药物在 PDAC 和 NSCLC 中特别有效。它们耐受性良好的药理学特性，加上对健康组织的最小不良影响的报道，值得进一步的临床研究和应用。总体而言，这些多选择性 RAS（ON）抑制剂的引入为癌症治疗选择范围提供了有前途的补充。

在研究中观察到的 KRASG12X 敏感性增加可能击败 trib 对密码子 12 突变 RAS 蛋白的 GTP 结合状态的更高亲和力，不同的生化特性onco genicKRAS突变或总体 RAS 依赖性，这受组织特异性表型和共突变 sta tus 的影响。NSCLC 和 PDAC KRASG12C突变癌症被认为特别容易发生致癌 RAS 信号传导，如 KRASG12D 抑制和失活的临床前研究表明，以及 KRASG12C 抑制剂的临床疗效，导致它们被监管批准作为 KRASG12C 突变肺癌的单一疗法。最后，与靶向上游和下游信号蛋白的药物 [如 Src 同源区 2 结构域包含磷酸酶 2（SHP2）、丝裂原活化蛋白激酶激酶 1/2（MEK1/2）和细胞外信号相关激酶 1/2 （ERK1/2）相比，RMC-7977 在 KRASG12X 突变的 can cers 中引发了更大的抗肿瘤活性，主要是由于通过直接获得 RAS 癌蛋白更有效地抑制 RAS信号， 因此，利用携带这些特定 KRAS 突变的肿瘤的高度癌基因成瘾。RMC-6236 在 NSCLC和 PDAC 中的疗效从唯一可用的临床试验的试点数据中得到了强调，显示 NSCLC 的 DCR 和 ORR 分别为 85% 和 38%，PDAC 的 DCR 和 ORR 分别为 87% 和 20%。

关于耐药机制，与突变特异性 RAS 抑制剂观察到的频繁 RAS 通路再激活相反，广泛的 RAS（ON）抑制迫使肿瘤走上更有限的进化路径以抵抗。在他们研究的一个子集中，Wasko 等人分析了在对 RMC-7977 的初始反应后复发的肿瘤，并揭示了耐药肿瘤在 MYC 上具有局灶性拷贝数增加，MYC 是一种癌生转录因子，从 RAS 通路接收有丝分裂信号。他们还发现了 YAP-TEAD（yes-associated protein/tran scriptional enhanced associate domain）反应基因的富集。Araujo 等人推测，耐药可能与上皮-间充质转化和去分化有关，伴有甲状腺转录因子 1（TTF1）表达的缺失。最后，江及其同事再次强调MYC扩增是一种耐药机制，以及通过肝细胞生长因子（HGF）- me感觉充质 - 上皮转化因子（MET）自分泌环过度激活上游RTK信号。有趣的是，RMC-7977 与 YAP-TEAD 相互作用抑制剂 IAG933 的体外联合治疗导致 MYC 外泄抑制，突出了联合疗法绕过耐药性的潜力。

RAS 广泛抑制的一个严峻挑战是它在正常稳态中的关键作用，这引发了关于是否可以用合适的治疗指数靶向它的问题。鉴于此，有趣的是，所有研究都发现这些药物在小鼠中具有良好的耐受性，并且在早期临床数据中显示出良好的耐受性特征。几个已报道的因素可能有助于这些药物的耐受性。首先，这些药物被证明在很大程度上特异性地积累在肿瘤组织中。其次，这些药物似乎对健康组织几乎没有影响。在非正常组织中，与突变变体相比，相对较低的 RAS-GTP 水平和广谱抑制剂对野生型蛋白的亲和力降低可以实现耐受性。此外，已经表明，抑制后可以在正常情况下迅速恢复稳态平衡。RAS 通路关于 NSCLC 和 PDAC 患者的初步临床数据，1%（n=1）经历了 4 级治疗相关不良事件，在侵袭性 PDAC 部位形成大肠穿孔，而 5%（n=5）停止治疗，因为不良事件，其中 4 例是由于 3 级皮疹。皮疹、恶心、腹泻和呕吐是最常见的治疗相关并发症。

RAS（ON）多选择性抑制剂与肿瘤微环境的相互作用很重要。以较高的速率在肿瘤组织中成功递送表明这些药物可以超越肿瘤微环境施加的生物物理限制。治疗导致明显的结纤维增生反应，肿瘤血管面积显著减少，肿瘤微环境中 CD4 和 CD8 T 细胞数量显著增加，MHC II 类阳性肿瘤细胞数量增加，单核细胞和粒细胞骨髓衍生抑制细胞数量减少， 以及 M2 巨噬细胞。有趣的是，发现 RMC-6236 能够穿过血脑屏障，并且其浓度以剂量依赖性方式增加，表明在脑转移患者中有应用空间。

多选择性抑制剂的这些早期良好结果已经建立了预期，但联合治疗疗效的初步证据进一步提高了预期。Araujo 等人强调了突变选择性抑制剂的附加性优势，报告称在某些情况下，与使用 RAS（ON）多选择性抑制剂的单一治疗相比，联合治疗可显著改善肿瘤逻辑结果。此外，与肿瘤敏感性的研究结果一致 在监管部门批准 KRASG12C 抑制 NSCLC 的 bitors 后，RAS 靶向取得了突破。特别是，它们用于免疫检查点阻断可以通过否定致癌KRAS的免疫逃避作用来实现，江等人强调了RMC-6236和免疫疗法之间的协同作用，为NSCLC和其他癌症的联合治疗提供了有希望的途径。

目前有六项正在进行的早期临床试验旨在评估 RMC-6236 的耐受性、剂量和疗效。与 RAS（ON）多选择性抑制剂与其他药物协同作用非常有效的概念一致，其中四个三项正在评估 RMC-6236 联合疗法。这些试验人群之一包括不可切除或转移性 CRC（NCT06445062）。该试验的结果将更好地定义 RMC-6236 在这种肿瘤类型中的疗效，因为 CRC 的特征是强烈的适应性反馈机制，主要通过表皮生长因子受体（EGFR）介导，响应 RAS 抑制。RMC-6236（NCT06625320）的第一次 III 期随机试验也最近开始招募。这些首批 RAS（ON）多选择性三复合物抑制剂研究有望为该领域未来的临床研究奠定基础，并可能促进将 RAS（ON）多选择性三复合物抑制剂引入标准肿瘤护理。未来比较这些药物与其他泛 RAS 抑制剂的疗效和安全性的研究可能会进一步有利于正在进行的多选择性 RAS 靶向研究。