从药物靶点来看，安瑞克芬并非First-in-Class类药物，然而却在Follow中实现了First-in-Disease的超越。

全球首款获批上市的KOR激动剂是Cara/Vifor合作开发的的Korsuva（difelikefalin/地非法林，研发代码CR845），于2021年08月23日获FDA批准用于治疗血液透析（HD）成人患者因慢性肾病引起的中度至重度瘙痒症（CKD-aP）。

海思科的KOR激动剂是如何超越Cara/Vifor，从而在具有更广泛患者群的疼痛领域取得成功的呢？

其实，Cara/Vifor也曾尝试开发CR845用于术后疼痛适应症，而且也进入到Ⅱ/Ⅲ期临床试验阶段，无奈最终放弃。

• 2015年9月，Cara/Vifor启动CR845治疗术后疼痛的Ⅱ/Ⅲ期试验，设计三个剂量组（1.0、2.0和5.0μg/kg静脉注射）与安慰剂进行比较。

• 2016年2月，临床试验遭遇FDA搁置：安全性数据审查的初步结果显示，在已用药90名患者中，CR845最高剂量组（5.0μg/kg）的4名患者出现一过性血清钠水平等于或大于150mmol/L（轻度至中度高钠血症）。4名患者均无症状，用药后24小时内，通过标准输液治疗，血钠水平降至正常水平（<146mmol/L）。在其他两个剂量组（2.0μg/kg和1.0μg/kg）中，没有患者的血清钠水平超过150mmol/L。

• 2016年4月，FDA解除临床搁置：安全性数据审查结果证实，CR845治疗患者血清钠水平的升高超出正常范围是剂量依赖性的，且无症状，其中1.0μg/kg静脉注射CR845组发生事件的频率最低。根据安全性审查和疗效趋势分析，该研究将继续进行三臂试验，测试两种剂量的CR845（1.0μg/kg和0.5μg/kg）与安慰剂的比较。

• 2016年6月，重新开始招募患者：这项关键性研究将继续进行三臂试验，比较两种剂量的CR845（1.0μg/kg和0.5μg/kg）与安慰剂。主要疗效指标是术后24小时内疼痛强度的变化（AUC-24），使用的是在预先指定的时间点收集到的患者报告的数字评分量表(NRS)分值，直至24小时。术后恶心和呕吐(PONV)将作为次要疗效指标进行评估。此外，还将探讨CR845治疗对炎症生物标志物的影响。

• 2018年6月，评估静脉注射CR845对腹部手术患者的总体止痛效果和安全性的Ⅲ期研究已经结束。与安慰剂相比，静脉注射1.0μg/kg剂量的CR845在术后24小时疼痛缓解的主要终点（AUC0-24）上具有统计学意义（p=0.032）。0.5μg/kg剂量在0-24小时内未达到统计学意义（p=0.076）。此外，0.5μg/kg和1.0μg/kg剂量对疼痛AUC的改善在术后0至6小时（p=0.041，p=0.001）和0至12小时（p=0.035，p=0.004）期间均具有统计学意义，1.0μg/kg剂量对术后0至18小时期间的改善也具有统计学意义（p=0.013）。与安慰剂相比，手术后基线剂量后6小时和24小时，静脉注射两种剂量的CR845对PONV影响评分均有统计学意义的显著改善。较高剂量的CR845似乎起效时间更长，因此它是唯一达到24小时疼痛减轻这一主要终点的剂量。

• 2019年3月：发布《2018年年度报告》：在完成对数据详细分析并咨询FDA后，将确定急性术后疼痛计划的后续步骤。

• 2019年6月：FDA发布《Opioid Analgesic Drugs: Considerations for Benefit-Risk Assessment Framework Guidance for Industry》。

• 2021年2月：发布《2020年年度报告》：在美国建立合作伙伴关系，进一步开发 I.V. CR845/difelikefalin治疗中重度急性疼痛和/或 PONV并将其商业化。目前正在评估 I.V. CR845/difelikefalin用于术后急性护理的最佳途径，并已收到FDA关于将PONV作为潜在适应症的意见。公司希望寻求合作伙伴，进一步开发I.V. CR845/difelikefalin在急性护理领域的应用。

• 2021年5月：公司已不再将CR845列入用于治疗手术后疼痛管线。

• 2021年08月23日：FDA批准Korsuva用于治疗血液透析（HD）成人患者因慢性肾病引起的中度至重度瘙痒症（CKD-aP）。

在Cara/Vifor遭遇挫折的术后疼痛适应症领域，海思科却反超成功。很显然，海思科对其开发的KOR激动剂信心满满。

除最近获批腹部手术术后镇痛外，安瑞克芬治疗成人维持性血液透析患者的慢性肾脏疾病相关的中度至重度瘙痒适应症上市申请在去年9月获得CDE受理。海思科还在开发安瑞克芬用于术后恶心呕吐和骨科镇痛。

同靶点的竞争中，恒瑞的SHR0410治疗腹部手术后疼痛在进入Ⅲ期临床试验后战略放弃（其靶向于靶向μ 阿片受体（MOR）的泰吉利定随后在2024年1月获批用于腹部手术后镇痛），而科伦博泰、人福医药、诺和晟泰也都把各自开发的同类项目推进到Ⅱ期临床试验中了。

而海思科开创的First-in-Disease突破，正在让其他追逐者陷入竞争厮杀中。

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