心血管疾病（CVD）是全球死亡的主要原因，而血脂异常是其重要危险因素。尽管他汀类药物作为降脂治疗的基石已广泛应用，但仍有相当比例患者无法达到指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标水平^[1-4]。这一现状催生了各类新型降脂药物的研发，为血脂管理带来了新的希望与挑战。

他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶降低LDL-C，虽然疗效确切，但在临床实践中仍面临诸多局限。一项横断面研究显示，11595名CAD患者中未使用任何降脂药物的患者更可能是女性（46.79%）、吸烟者（65.32%）、年龄≥75岁（82%）以及合并高血压（50.61%）和心力衰竭（33.61%）的患者。即使接受治疗，单药治疗组的达标率仅为45.2%，33.92%的患者LDL-C水平仍在70-99 mg/dL范围内^[1]。

此外，传统降脂治疗对脂蛋白(a)[Lp(a)]等新兴危险因素作用有限。Lp(a)是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，研究发现Lp(a)水平升高与缺血性卒中风险增加12%相关^[5,6]。尽管81%的临床医生认为Lp(a)是CVD的重要风险驱动因素，但检测率仍然偏低，门诊心脏病诊所中仅10%患者开具了Lp(a)检测，6.9%有检测结果^[7]。在检测的患者中，60%存在Lp(a)水平升高，但仅26%使用高强度他汀，5%使用PCSK9抑制剂^[8]。

IPE是一种高纯度二十碳五烯酸（EPA）乙酯，通过多种机制发挥心血管保护作用，包括降低甘油三酯（TG）、抗炎和稳定斑块作用。一项荟萃分析显示，IPE显著降低TG、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，特别是在4000 mg/d剂量时效果更为显著^[9]。另一项荟萃分析表明，在他汀基础上加用IPE可显著降低主要不良心血管事件（MACE）、心肌梗死和不稳定型心绞痛风险^[10]。

Pegozafermin是一种长效成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物，通过调节代谢途径降低TG水平。一项研究数据显示，Pegozafermin在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和严重高甘油三酯血症（SHTG）患者中均能显著降低TG水平，且降幅与基线TG水平相关^[11]。此外，Pegozafermin还可减少肝脏脂肪含量，在两种人群中表现出相似的Emax和EC50值，支持其作用机制在代谢异常患者中的广泛适用性^[12]。

贝派地酸是一种新型口服降脂药，通过抑制ATP柠檬酸裂解酶减少胆固醇合成，尤其适用于他汀不耐受患者。一项荟萃分析显示，贝派地酸较安慰剂显著降低LDL-C水平，同时降低总胆固醇、载脂蛋白B（apoB）和非HDL-C水平^[13]。伞状综述表明，贝派地酸可显著降低MACE、心肌梗死和不稳定型心绞痛风险。然而，贝派地酸与转氨酶升高、肾功能损害和痛风风险增加相关，需在临床应用中密切监测^[14]。

PCSK9抑制剂如阿利西尤单抗和依洛尤单抗已广泛应用于临床，但需每2-4周皮下注射一次，影响患者依从性。PURSUIT研究评估了口服小分子PCSK9抑制剂AZD0780的疗效和安全性，结果显示AZD0780呈剂量依赖性降低LDL-C，所有剂量组耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂组相近^[15]。

英克司兰（Inclisiran）是一种靶向PCSK9 mRNA的小干扰RNA（siRNA），每年仅需注射2-3次，极大提高了患者依从性。基于真实世界数据的模型分析显示，英克司兰组12个月用药覆盖天数比例（PDC）达79.0%，显著高于PCSK9单抗组的56.0%。预计每10万ASCVD患者中，英克司兰可预防2782次心血管事件，较PCSK9单抗多预防620次事件，优势主要体现在更高的依从性上^[16]。

随着对Lp(a)致病作用认识的深入，针对Lp(a)的新型降脂药物成为研发热点。ALPACA 2期试验评估了lepodisiran（靶向Lp(a)的siRNA）的疗效，单次给药后6个月内可使血清Lp(a)水平较基线平均降低约94%。在400 mg剂量组，Lp(a)降低幅度达93.9%，且效果持久，为高Lp(a)患者提供了新的治疗选择^[17]。

APOC3和ANGPTL3是调节TG代谢的关键蛋白，成为降脂治疗的新靶点。SHASTA-2和MUIR研究显示，plozasiran（靶向APOC3的siRNA）在严重高甘油三酯血症和混合型高脂血症患者中可显著降低富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）颗粒水平，并促使小LDL颗粒向大LDL颗粒转变^[18]。另一项荟萃分析证实，靶向APOC3的反义寡核苷酸（ASO）如volanesorsen和olezarsen可显著降低TG、VLDL-C和非HDL-C水平，同时升高HDL-C和apoA1水平^[19,20]。

一项2期临床试验显示Solbinsiran（一种靶向ANGPTL3的siRNA）可持久抑制ANGPTL3表达，在混合型血脂异常患者中实现apoB、TG和VLDL-C的持续显著降低^[21]。另一项2期试验评估了ANGPTL3单抗SHR-1918在控制不佳的高脂血症患者中的疗效，结果显示SHR-1918联合降脂治疗可显著降低LDL-C和TG水平^[22]。

新型降脂药物相较于传统治疗展现出显著优势：首先，其降脂效果更为强效，尤其针对传统治疗反应不佳的脂质指标如Lp(a)和甘油三酯（TG）；其次，创新的给药方式（如siRNA药物每半年一次给药）大幅提升了患者依从性；此外，这类药物能够实现精准治疗，例如针对高Lp(a)患者，同时部分药物还具有多重作用机制，可同步改善糖代谢和肝脏脂肪含量。

与此同时，Lp(a)检测与干预的临床价值日益凸显。研究表明，接受Lp(a)检测的患者更倾向于启动降脂治疗、强化治疗，并达到更低的LDL-C水平，最终其心血管事件风险显著降低^[23]。这些数据进一步支持了新型降脂药物在精准降脂和心血管风险管理中的重要作用。

尽管新型降脂药物前景广阔，但在临床应用中仍面临诸多挑战：安全性方面，部分药物如贝派地酸可能引发转氨酶升高和痛风，volanesorsen存在血小板减少风险，需长期评估获益风险比^[14]；经济性上，PCSK9抑制剂等高价药物限制了普及，尽管其可能通过减少心血管事件节省长期费用^[15,16]；证据链层面，多数药物缺乏长期疗效和安全性数据；个体化治疗策略仍需优化，如PROMINENT试验揭示Pegozafermin虽降甘油三酯26%，却未改善心血管结局，可能与轻度升高apoB和LDL-C相关^[12]；此外，特殊人群（如老年人、肝肾功能不全者及南亚人群）数据不足，例如Lp(a)与心肌梗死的关联在印度、巴基斯坦人群中显著而在孟加拉人中不明显，凸显种族差异研究的必要性^[3]。这些挑战亟待通过更多循证医学证据和成本效益分析来突破。

降脂治疗领域正在经历从传统"一刀切"模式向精准医疗的转变。这一转变的核心在于，临床医生需要基于多维度的患者特征进行个体化决策，从而综合制定最优治疗方案。值得关注的是，近年来降脂药物研发从他汀类药物到PCSK9抑制剂实现LDL-C的强力控制，再到siRNA技术带来超长效给药革命，每一次创新都显著拓展了血脂管理的治疗边界。随着这些新型药物循证证据的持续积累和可及性的逐步提高，相信更加精准、高效的降脂策略将惠及更广泛的患者群体，从而推动心血管疾病发病率和死亡率曲线实现突破性下降。这一演进历程不仅体现了转化医学的进步，更昭示着心血管疾病防治从"粗放管理"迈向"精准干预"的新纪元。

参考文献：

[1]UTILIZATION OF LIPID-LOWERING MEDICATIONS IN SECONDARY CARDIOVASCULAR PREVENTION: A CROSS-SECTIONAL STUDY. Presented at ACC 2025.

[2]A SNAPSHOT OF LOW-DENSITY LIPOPROTEIN CONTROL AFTER PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION: A FIVE-YEAR CROSS-SECTIONAL STUDY. Presented at ACC 2025.  

[3]SECONDARY PREVENTION POST PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION IN SOUTH ASIANS: A LONGITUDINAL COHORT STUDY. Presented at ACC 2025.  

[4]NATIONAL PATTERNS OF LIPID MEASUREMENT, LIPID-LOWERING THERAPIES, AND ACHIEVEMENT OF GUIDELINE DIRECTED LOW DENSITY LIPOPROTEIN GOALS AMONG PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME: RESULTS FROM THE TRANSFORM ACS INITIATIVE. Presented at ACC 2025.  

[5]CLINICIAN AWARENESS, TESTING, AND TREATMENT FOR LIPOPROTEIN(A): RESULTS FROM A LARGE US NATIONAL SURVEY. Presented at ACC 2025.  

[6]LIPOPROTEIN(A) TESTING AND IMPACT: A LARGE POOLED ANALYSIS OF PATIENTS WITH ATHEROSCLEROTIC CARDIOVASCULAR DISEASES. Presented at ACC 2025.  

[7]LIPOPROTEIN(A) TESTING IN AN OUTPATIENT CARDIOLOGY CLINIC. Presented at ACC 2025.  

[8]TRENDS AND PATTERNS IN LIPOPROTEIN(A) TESTING: A CONTEMPORARY SYSTEMWIDE ANALYSIS. Presented at ACC 2025.  

[9]IMPACT OF ICOSAPENT ETHYL ON LIPID PROFILE IN HIGH-RISK CARDIOVASCULAR PATIENTS: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS OF RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS. Presented at ACC 2025.  

[10]IMPACT OF ICOSAPENT ETHYL IN COMBINATION WITH STATINS ON MAJOR CARDIOVASCULAR EVENTS IN PATIENTS WITH DYSLIPIDEMIA: A META-ANALYSIS. Presented at ACC 2025.  

[11]TRIGLYCERIDE REDUCTION WITH PEGOZAFERMIN IS HIGHLY CORRELATED ACROSS METABOLIC DYSFUNCTION-ASSOCIATED STEATOHEPATITIS AND SEVERE HYPERTRIGLYCERIDEMIA. Presented at ACC 2025.  

[12]CHANGES IN APOLIPOPROTEIN B AND LOW-DENSITY LIPOPROTEIN CHOLESTEROL AND CARDIOVASCULAR EVENTS WITH PEMAFIBRATE THERAPY. Presented at ACC 2025.  

[13]EFFICACY AND SAFETY OF BEMPEDOIC ACID FOR LDL-C REDUCTION IN STATIN-INTOLERANT PATIENTS: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS. Presented at ACC 2025.  

[14]EXPLORING THE IMPACT OF BEMPEDOIC ACID ON LIPID PROFILES AND CARDIOVASCULAR EVENTS; AN UMBRELLA REVIEW OF META-ANALYSIS. Presented at ACC 2025.  

[15]EFFICACY AND SAFETY OF AZD0780, AN ORAL SMALL MOLECULE PCSK9 INHIBITOR FOR TREATMENT OF HYPERCHOLESTEROLEMIA: RESULTS FROM A PH2B RANDOMIZED PLACEBO-CONTROLLED CLINICAL TRIAL. Presented at ACC 2025.  

[16]THE IMPACT OF ADHERENCE TO LDL-C LOWERING THERAPIES ON CARDIOVASCULAR EVENTS AMONG ADULTS WITH ATHEROSCLEROTIC CARDIOVASCULAR DISEASE, HETEROZYGOUS FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA AND PRIMARY HYPERLIPIDEMIA. Presented at ACC 2025.  

[17]AN EXTENDED DURATION SMALL-INTERFERING RNA TARGETING LIPOPROTEIN(a): THE ALPACA PHASE 2 TRIAL OF LEPODISIRAN WITH 540 DAY FOLLOW UP. Presented at ACC 2025.  

[18]EFFECT OF PLOZASIRAN TARGETING APOC3 ON LIPOPROTEIN PARTICLE NUMBER AND SIZE MEASURED BY NMR IN PATIENTS WITH HYPERTRIGLYCERIDEMIA (HTG). Presented at ACC 2025.  

[19]EFFICACY AND SAFETY OF ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE THERAPIES TARGETING APOCIII IN PATIENTS WITH SEVERE HYPERTRIGLYCERIDEMIA: A META-ANALYSIS OF RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS. Presented at ACC 2025.  

[20]EFFECT OF OLEZARSEN IN PATIENTS WITH HYPERTRIGLYCERIDEMIA-A META-ANALYSIS OF RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS. Presented at ACC 2025.  

[21]EFFECT OF SOLBINSIRAN, A SMALL INTERFERING RNA TARGETING ANGPTL3, ON BIOMARKERS OF MAJOR ADVERSE CARDIOVASCULAR EVENTS IN ADULTS WITH MIXED DYSLIPIDEMIA: A RANDOMIZED PHASE 2 TRIAL. Presented at ACC 2025. 

[22]EFFICACY AND SAFETY OF SHR-1918, AN ANGIOPOIETIN-LIKE 3 MONOCLONAL ANTIBODY, IN COMBINATION WITH LIPID-LOWERING THERAPY IN PATIENTS WITH SUBOPTIMALLY CONTROLLED HYPERLIPIDEMIA: A MULTICENTER, RANDOMIZED, DOUBLE BLIND, PLACEBO-CONTROLLED PHASE 2 TRIAL. Presented at ACC 2025.  

[23]THE IMPACT OF ACHIEVING GUIDELINE-ENDORSED LDL CHOLESTEROL LEVELS ON NEOATHEROSCLEROSIS FORMATION IN PATIENTS WITH STEMI: A SUBSTUDY OF THE RANDOMIZED CONNECT TRIAL. Presented at ACC 2025. 

审批码TQJ0045834-98491，有效期2025-05-09至2026-05-08，资料过期，视同作废