2025年5月 发表于 Editorial

在如今致癌基因成瘾性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，各种疗法都趋于同步，讨论测序策略的影响是否仍然有意义？鉴于一线药物联合治疗的强有力证据，晚期 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 突变型 NSCLC 的治疗方案即将迎来一场革命。目前，关于如何根据疾病相关风险因素、患者病情和偏好将这些方案应用于临床实践，各方正在展开激烈的讨论。

在这种不断发展的情况下，奥希替尼单药治疗仍然是指南中包含的一线选择，并且对临床医生来说已有悠久的历史。因此，控制奥希替尼进展仍然是一个相关问题，而找到克服耐药性的有效策略是不可否认的需要。直到最近，挽救性铂类化疗是临床实践中唯一可用的选择，获得了一定程度的活性，但通常不是持久的疗效，最近的随机试验的对照组结果证实了这一点。此外，后线选择的治疗前景更加分散且不令人满意。越来越多的研究试图填补一线 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 之后存在的黑洞，主要集中于奥希替尼后情况和/或奥希替尼和铂类化疗之后（表1）。

表1 奥希替尼治疗后主要临床试验及结果概述

最后一类研究包括 Besse 等人发表在最新一期《胸腔肿瘤学杂志》上的一项研究。报告了 CHRYSALIS-2 研究 A 组的结果。这项开放标签的 1-1b 期试验评估了静脉注射埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全性和早期抗肿瘤活性，这些患者在接受奥希替尼和铂类化疗期间/之后病情出现进展。在 162 名入组患者中，大多数为女性（65%）和亚裔（62%），且基线时有脑转移病史（54%）。

通过盲法独立中央审查评估的主要终点总有效率 (ORR) 为 36%，临床受益率为 58%，考虑到该试验包括大量既往接受过治疗的患者（中位数既往治疗线数=3），并且其中只有 24% 的患者接受了更新序列，即一线奥希替尼治疗，然后是二线铂类化疗，这一结果尤其引人注目。结果与探索相同疾病环境的 PALOMA-3 试验报告的结果一致。值得注意的是探索性中枢神经系统 (CNS) 分析中的颅内活动（颅内 ORR 28%），无论既往脑部治疗如何均观察到该活动，并且与全身反应一致。这些发现进一步支持了 MARIPOSA-2 研究中报告的 CNS 复发延迟，以及在专门的 2 期试验中观察到的活动性 CNS 疾病患者的治疗时间和放射学反应具有临床意义，有助于解决对埃万妥单抗在组合策略中的颅内性能的任何疑虑。

在 EGFR 突变型 NSCLC 患者中，在介入治疗（铂类化疗）或停药期后再次接受 EGFR TKI 治疗并非新策略。EGFR 敏感克隆在TKI停药期后容易复发，而该药物对此类克隆的活性可能部分解释了 CHRYSALIS-2 研究 A 组的结果。即便如此，埃万妥单抗的多方面互补作用机制，加上拉泽替尼的靶点特异性和药效，很可能带来更显著的获益，正如本分析所示，与包括更经典 TKI 再治疗在内的历史数据进行间接比较时所显示的那样。

无论埃万妥单抗的治疗方案是一线还是后续治疗，耐受性仍然是临床实践中值得关注的问题，尤其是联合治疗。在这项 CHRYSALIS-2 分析中，50% 的患者经历了 3 级或更高级别的治疗相关不良事件。最常见的是皮疹、输液相关反应 (IRR) 和低白蛋白血症，但它们在发病时间方面多种多样且异质性，尤其是 3 级或更高级别的毒性，IRR 除外，它主要发生在第一次药物输注时。在相当多的病例中，需要中断剂量和停用任何药物，分别为 56% 和 15%，尽管 MARIPOSA 研究的探索性分析表明，这不会影响无进展生存期 (PFS)。总体而言，安全性与其他评估静脉注射埃万妥单抗联合拉泽替尼的研究一致，需要仔细评估患者的观点。在这方面， MARIPOSA 研究的患者相关结果分析提供了令人放心的证据，该分析表明，这种组合不会导致患者生活质量的显著下降，并且不同治疗组的患者报告结果具有可比性（埃万妥单抗加拉泽替尼与奥希替尼）。与EGFR /MET 抑制以及 IRR 和需要预防性抗凝的静脉血栓栓塞发生有关的复杂且异质性的毒性谱可能对临床医生更广泛地采用该方案以及患者普遍接受该方案构成挑战。从这个意义上讲，值得注意的是，正在努力引入积极主动的方法，以显著降低这些不良事件的发生率和严重程度。关于 IRR，据报道，皮下制剂和预防性口服 8 毫克地塞米松均可大幅降低 IRR 发生率（分别为 66% 比 13% 和 24%）。此外， II期COCOON研究的最新新闻稿证实，预防性强化皮肤病学方案在统计学和临床意义上显著降低了皮肤病学毒性的发生率。因此，尽管在临床实践中管理这种组合可能仍需一定的学习过程，但重要的优化策略即将出台，以促进其实施并为患者提供充分的支持。

在埃万妥单抗的整个研发过程中，研究人员一直在探索潜在的获益预测生物标志物和新兴的耐药机制。在 CHRYSALIS-2 研究的 A 队列中，对循环肿瘤 DNA 进行的新一代测序分析发现，埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗在存在和不存在 EGFR/MET 依赖性耐药的患者（ORR 分别为 26% 和 30%）以及耐药机制未知的患者（ORR为42%）中均有效。这一结果与 CHRYSALIS 研究的 E 队列和 CHRYSALIS-2 试验的 D 队列在奥希替尼治疗后进行的探索性生物标志物分析结果一致，提示仅靠新一代测序分析可能不足以识别更有可能从联合治疗中获益的患者。相反，在 CHRYSALIS-2 试验的 D 队列中对肿瘤组织进行的探索性免疫组织化学分析表明， MET 过表达（定义为 MET 3+ 染色在 ≥25% 的肿瘤细胞中）在活性（MET+中的 ORR=61% 对比 MET-中的 12%）和疗效（MET+ 中的中位 PFS 未达到对比 MET- 中的 4.1 个月）方面具有潜在的预测价值。虽然这一发现需要进一步验证，并且迄今为止仍未找到可靠的临床益处预测生物标志物，但埃万妥单抗的多方面作用机制可能为这些和未来的生物标志物研究带来启示。除了 EGFR 和 MET 信号抑制和受体下调之外，Fc 介导的相互作用诱导抗体依赖性细胞毒作用、吞噬作用和吞噬作用是支持埃万妥单抗抗肿瘤作用的主要机制。鉴于这些临床前证据，EGFR 和 MET 的细胞表面表达可能是影响埃万妥单抗结合和活性的主要因素。如今，MARIPOSA 的结果已将埃万妥单抗联合拉泽替尼疗法列为重要的一线治疗选择，因此，确定该疗法获益的预测因素尤为重要。值得关注的是，一项 2 期前瞻性随机试验报告称，对于新发 MET 过表达/扩增、EGFR突变的 NSCLC 患者，在接受沃利替尼联合奥希替尼一线治疗后，其 ORR 和 PFS 非常有希望。

目前， EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗路径丰富，有多种一线治疗方案可供选择，这些方案可能（出于生物学和法规方面的原因）影响疾病进展时的治疗选择。目前，假设奥希替尼单药疗法被选为一线治疗，且缺乏（至少在临床试验中）可用的耐药机制，则疾病进展的管理离不开化疗。CHRYSALIS-2 研究 A 队列中埃万妥单抗联合拉泽替尼的获益程度与先前 CHRYSALIS 研究 12 E 队列报告的获益程度非常相似，这表明铂类化疗不会影响埃万妥单抗联合拉泽替尼在后续治疗中的临床疗效。这引发了关于在奥希替尼治疗后，该联合疗法的最佳应用场景的猜测，鉴于目前标准治疗缺乏随机证据，这些猜测目前仍停留在理论阶段。尽管如此，与 MARIPOSA-2 结果进行的间接比较表明，添加化疗在活性和功效方面都是有价值的。

鉴于目前 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗方案的复杂性，在“一刀切”的时代，报告高质量的数据（即使不是一线治疗）至关重要。因此，CHRYSALIS-2 试验的结果有助于进一步阐明埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗的关键机制，并明确未来的研究方向。