要点

• 免疫疗法此前在广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)中显示出适度的生存益处，并且其作为巩固疗法在局限期小细胞肺癌(LSSCLC)中的使用显著提高了生存率。 

介绍 

肺癌仍然是世界范围内男性和女性的第二大常见恶性肿瘤，也是全球癌症死亡的主要原因。近几十年来，总生存率(OS)有了显著提高，这不仅是由于对新的治疗方法有了更好的反应，也是由于随着大规模筛查项目的出现，早期诊断的出现。然而，这些成功在非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)中最为突出，小细胞肺癌(SCLC)继续表现出高死亡率。小细胞肺癌以肿瘤生长迅速、早期转移和预后差为特征，是最难治疗的胸部恶性肿瘤之一。

而2%到3%的小细胞肺癌病例发生在从不吸烟者中，可能是由于环境暴露如氡或职业危害，小细胞肺癌的主要危险因素是吸烟，95%以上的病例都涉及吸烟。在医务总监1964年发表关于肺癌和吸烟之间关系的报告后，小细胞肺癌在美国的发病率在1988年达到峰值(每10万人中有15.3人)，随后发病率稳步下降，到2019年达到每10万人中有6.5人。然而，这些减少并不普遍，也不平均；在高收入国家，男性的降幅最大，女性的降幅则不那么明显，以及中国和许多低收入国家小细胞肺癌发病率的增加。

尽管新诊断病例有所减少，但小细胞肺癌的死亡率仍然很高，每年全球250000例确诊患者中有200000例死于该疾病。五年期操作系统利率保持较低水平，从1975年的3.6%提高到2019年的6.8%。虽然局限期小细胞肺癌(LS- SCLC)的改善最大，2年相对生存率从2001年至2002年的36%上升到2015年至2016年的46%,但广泛期(ES-SCLC)患者的前景更加严峻，2年相对生存率不到10%。不幸的是，大多数患者在就诊时被诊断为广泛期疾病。这在很大程度上不受低剂量计算机断层扫描(LDCT)早期诊断的影响，对总体结果的影响很小；在LDCT诊断的小细胞肺癌病例中，很大一部分在诊断时已经是晚期。事实上，广泛期小细胞肺癌患者的比例已经从1988年的58.6%上升到2010年的70.8%，这可能是由于更准确地检测到转移性疾病。

传统的以铂为基础的化疗方案，加上同时进行的胸部放射治疗(TRT ),在LS-SCLC中表现出60%-80%的极好的总体反应率(ORR);然而，复发率仍然很高。对于在含铂化疗方案后6个月内复发的患者，改善OS的选择非常有限，对于所有患者，ES-SCLC二线OS直到最近才超过10个月。

正如我们将在这里讨论的，近年来小细胞肺癌的数据相对激增，这促使我们对现有的治疗模式进行重新评估。这些数据促进了对免疫治疗方法的进一步评估，通过这些方法不仅可以改善广泛期疾病的存活率，而且可以改善局限期疾病的存活率，以及对SCLC和实体瘤恶性肿瘤治疗的新治疗策略的应用。

局限期小细胞肺癌 

对于少数患者，小细胞肺癌的诊断是在疾病扩散到同侧半胸和相关区域淋巴结以外之前做出的；在这种有限阶段的疾病中，类似于非小细胞肺癌的TNM I-III阶段，治疗的目标是根除现有的疾病并防止复发。在过去20到30年的大部分时间里，除了极少数例外，这种治疗构成了随后密切监测的联合化放疗。四到六个周期的顺铂/依托泊苷治疗基本上仍然是标准的化疗方案，在给药方案上有一些变化，并伴有TRT。在过去十年中，TRT的剂量和方案一直是一个活跃的研究领域，因为它具有包括预防性颈部照射(PCI)的优点。除了放射治疗，免疫治疗的作用也对LS-SCLC的适用性很感兴趣，特别是在ES-SCLC中取得的成功。

改善早期发现的策略特别是，由于早期疾病的存活率明显高于广泛期疾病，早期诊断对于改善总体结果至关重要。虽然LDCT筛查并未显示出显著改善小细胞肺癌的OS，但它仍然是目前仅有的早期疾病检测策略之一。小细胞肺癌的高度侵袭性及其快速倍增时间(平均86天)，意味着在筛查时，即使在LDCT上发现的非常小的结节也可能与转移性疾病有关。替代策略包括检测循环肿瘤DNA (ctDNA)，循环肿瘤细胞，微核糖核酸，肿瘤相关抗体已作为潜在的筛选策略进行了研究，正在进行的工作询问联合方法的效用以提高敏感性。然而，尽管这些生物标志物中的许多已经证明在复发疾病的早期检测或疾病监测中具有临床实用性，但是成本、现实世界设置中的不清楚的敏感性以及缺乏大规模人群研究限制了肺癌筛查的临床适用性。

改善早期发现的策略

特别是，由于早期疾病的生存率仍然明显高于广泛期疾病，因此早期诊断对于改善整体结果至关重要。虽然 LDCT 筛查尚未证明 SCLC 的 OS 得到显著改善，但它仍然是目前仅有的疾病早期检测策略之一。SCLC 的高侵袭性和快速加倍时间（平均 86 天）意味着即使是 LDCT 上发现的非常小的结节也可能与筛查时的转移性疾病有关。包括检测循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞、micro RNA和肿瘤相关抗体在内的替代策略已被研究为潜在的筛查策略，正在进行的工作正在研究联合AP方案在提高敏感性方面的效用。然而，虽然其中许多生物标志物已被证明在复发性疾病的早期检测或疾病监测中的临床效用， 成本、真实世界设定中的敏感性不明确以及缺乏大规模人群研究限制了肺癌筛查的临床适用性。

胸部放射治疗的时机和剂量 

LS-SCLC TRT的最佳时机仍然是争论的话题，尽管目前的大多数指南都支持早期开始TRT，理想情况下从第一或第二个化疗周期开始，以减少全身治疗期间产生耐药肿瘤克隆的胜利。TRT 给药方案也是积极研究和讨论的一个领域，大多数研究要么证明 TRT 一日两次给药优于高剂量一日一次给药，要么未能证明一日一次给药的优越性。尽管有这些数据，但由于给药的后勤障碍较少，每日一次给药已被广泛实施。CONVERT和CALGB30610试验均显示，45Gy一日2次的OS与高剂量（66Gy或70Gy）一日一次给药相当，但两项试验均未旨在检验一日1次方案的非劣效性。最近，NRG LU005试验的中期分析数据显示，与每日1次给药的患者相比，一日2次给药的患者OS有所改善（中位OS为35.4个月 vs 23.8个月）。

随着越来越多的数据支持每日两次 TRT，一些研究正在调查放疗剂量的增加，以确定是否有可能进一步提高生存期;在一项 II 期研究中，与标准剂量 （45Gy） 相比，较高剂量 （60Gy） 每日两次 TRT 组的 OS 明显延长 （43.5 个月） 与标准剂量组 （22.6 个月）。最近发表的安全性数据表明具有可比的毒性特征，这些结果表明，更高剂量的辐射可能是进一步提高 LS-SCLC 生存率的策略。

预防性头颅放疗的作用

自20世纪90年代以来，PCI经常成为LS-SCLC治疗方案的重要组成部分，以试图减少中枢神经系统(CNS)转移复发，1999年发表的荟萃分析表明采用这种策略3年OS增加35%。然而，PCI有显著的认知副作用，随着存活率的提高，这种副作用变得更加明显。目前缺乏比较PCI与更现代的监测技术(如先进的MRI)的益处的随机数据。正在进行的III期MAVERICK研究目前正在评估经皮冠状动脉介入治疗(PCI)相对于频繁MRI监测LS-SCLC和ES-SCLC的益处，旨在反映现代治疗实践，包括免疫疗法和补救疗法的使用，解决关于PCI在SCLC中作用的关键不确定性。

局限期小细胞肺癌的检查点抑制剂治疗

在晚期和一线ES-SCLC中，结合免疫疗法已经成为标准治疗。然而，直到最近，没有数据支持检查点抑制剂疗法在小细胞肺癌一线治疗中的应用。在过去的一年中，两项研究LS-SCLC中PD-1和PD-L1抑制的试验发布了中期结果，这些结果可能会改变这种疾病的治疗模式。

III 期ADRIATIC试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，目前正在评估在完成标准的同步铂类放化疗后，使用PD-1抑制剂durvalumab联合或不联合CTLA-4抑制剂tremelimumab进行巩固治疗的安全性和疗效。该研究比较了3组患者的结果:4剂durvalumab加 tremelimumab ， 然后是durvalumabalone，4剂durvalumab加安慰剂，然后是durvalumab alone或placebo alone。治疗持续到疾病进展、不可耐受的毒性或最长24个月。

2024年报告的一项中期分析表明，与单独使用安慰剂相比，接受巩固的杜伐单抗治疗组的OS显著改善，中位OS分别为55.9个月和33.4个月，详见表1。durvalumab 组的无进展生存期(PFS)也显著延长16.6 个月，而安慰剂组为9.2个月。两组的安全性和耐受性相当。虽然 durvalumab 和tremelimumab 组的结果仍然未知，但这些发现支持durvalumab巩固治疗作为一种潜在的治疗标准。FDA最近批准了这种适应症的突破性治疗状态和优先审查，durvalumab巩固治疗现已被纳入国家综合癌症网络治疗LS- SCLC的指南。

如上所述，NRG LU005二期/三期研究调查了联合应用阿替利珠单抗/化疗和并发TRT，最近在2024年ASTRO会议上报告了第二次中期分析的结果。与标准治疗相比，加用阿替利珠单抗并没有改善生存率，如中所述表2毒性在干预组更明显，包括导致死亡的不良事件发生率更高(9%比1%)。综上所述，这些数据表明免疫治疗的增加可能对LS-SCLC 的生存率有深远的影响，最好作为巩固策略而不是作为同步治疗。

广泛期小细胞肺癌

在过去的几年里，ES-SCLC的治疗有了显著的进步。第一ES-SCLC 的线性治疗选择继续保持联合化疗-免疫疗法，包括铂-依托泊苷加度伐利尤单抗（根据 CASPIAN 研究），或铂-依托泊苷加阿替利珠单抗（IMpower133 研究），加上免疫疗法导致第 2 至 3 个月的中位 OS 显著改善。

二线疗法 

随着FDA批准tarla- tamab，ES-SCLC的二线治疗方案显著增加。Tarlatamab是一种双特异性T细胞结合物免疫治疗，靶向δ样配体3 (DLL-3)和分化3细胞群。DLL-3已被确定为潜在的治疗靶点，因为它在85%至94%的小细胞肺癌患者中表达。2期DeLLphi-301试验评估了抗肿瘤功效和安全性的研究。tarlatamab的ORR为40%, 59%患者的缓解持续时间至少为6个月；中位缓解持续时间为9.7个月。根据长期随访数据，中位PFS为4.9个月，中位OS为15.2个月。最常见的不良事件是细胞因子释放综合征(CRS)，主要发生在第1周期，严重程度大多为1-2级。免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)仅在8%的患者中出现，且这些事件均为3级或以上。除了CRS和ICANS，中性粒细胞减少是另一种常见的不良事件，发生在17%的患者中。表2总结了ES-SCLC患者常用二线治疗方案的疗效数据，与lurbinectedin相比，tarlatamab显示出明显的优势和拓扑替康在ORR、PFS和OS方面。在临床实践中，tarlatamab已成为标准的二线治疗，但在第1周期期间对住院观察的要求以及需要专门护理人员进行密集监测的需求，确实使一些患者无法接受治疗。进一步研究正在进行，以评估tarlatamab在不同环境中的应用，以及其他针对DLL-3的BiTE治疗。

骨髓抑制减少

在ES-SCLC领域的其他进展包括FDA批准了三拉西布，这是一种依赖于细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，用于减少标准化疗对ES-SCLC患者造成的骨髓抑制。二期研究的合并结果显示，在化疗前使用三拉西布后，多系化疗引起的骨髓抑制显著降低，包括严重中性粒细胞减少症的平均持续时间从4天下降到0天，同时保持抗肿瘤疗效。这也减少了由于化疗引起的骨髓抑制和脓毒症而需要的支持性护理干预和住院的需求。

胸部放射治疗

巩固性TRT在晚期小细胞肺癌（ES-SCLC）中的作用仍然不够明确。不幸的是，在CASPIAN和IMpower133研究中未允许使用胸部放疗，目前也没有关于在患有ES-SCLC的患者中进行一线化疗后巩固性TRT的随机对照试验的已发表数据。III期CREST试验比较了接受巩固性TRT的患者与接受化疗和预防性胸腔照射后未接受TRT的患者，结果显示接受TRT的患者的两年总生存率显著提高（13%对比3%，P=0.004）。二次分析表明，TRT在肿瘤负荷较低的患者（0-2个远处转移）中导致了显著更高的无进展生存期（PFS）。类似地，II期RTOG 0937试验显示，当将预防性胸腔照射与巩固性TRT结合时，在1年内延缓疾病进展有显著好处，尽管未观察到总生存期的益处。尽管这些研究中的患者只接受了一线化疗而没有免疫治疗，但正在进行的II/III期RAPTOR试验（NRG-LU007）正在研究巩固性TRT结合标准一线化疗加免疫治疗的作用，其结果将有助于明确TRT在免疫治疗时代的作用。

新兴疗法

抗体药物结合物

目前正在开发的各种疗法为小细胞肺癌（SCLC）的治疗带来了令人期待的进展。抗体药物结合物（ADCs）在非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）中都是一个备受关注的领域。ADCs由一种单克隆抗体组成，该抗体针对过度表达的肿瘤细胞表面蛋白，以及直接输送到肿瘤的细胞毒性负载。靶向Trop-2的Sacituzumab govitecan和SHR A1921正在针对扩展期小细胞肺癌（ES-SCLC）的二线及以后的治疗进行研究。早期阶段的试验数据显示，客观缓解率（ORR）为33%到41%。已经在乳腺癌和尿路上皮癌中获得批准的Sacituzumab govitecan，其使用不需要生物标志物检测。它在铂类化疗耐药患者（化疗间隔少于3个月）中显示出35%的ORR，并且由于其门诊给药，成为ES-SCLC患者二线治疗的有希望的选择，这些患者可能不适合使用Tarlatamab。其他正在开发的Trop-2 ADC包括SKB-264、BAT8008、FDA018和ESG401。

另一组正在研究的抗体药物偶联物（ADCs）是针对B7-H3的，包括HS-20093和infinatamab deruxtecan，适用于第二线及以上治疗的扩散性小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。B7-H3在小细胞肺癌细胞上表达，并可通过免疫组化检测（Fabrizio）。HS-20093和infinatamab deruxtecan早期临床试验的总体反应率范围为55%至61%，其中HS-20093在顺铂化疗耐药患者中的客观反应率（ORR）为57.1%。而infinatamab deruxtecan特别展现出良好的颅内反应，在基线脑转移患者中其中枢神经系统客观反应率（CNSORR）为38%。这尤其重要，因为50%的ES-SCLC患者最终会出现中枢神经系统转移。其他正在开发的针对B7-H3的抗体药物偶联物还包括DB-1311和7MW3711。

Trop-2 ADC 和 B7-H3 ADC 的共同毒性包括胃肠道和血液系统的毒性，而间质性肺病的报告率要么没有，要么很低，这是其他 ADC 常见的副作用。正在进行的 3 期试验将这些疗法与标准治疗进行比较，这将有助于巩固 ADC 在治疗 ES-SCLC 患者中的作用。

嵌合抗原受体 (CAR) T细胞治疗

嵌合抗原受体T细胞疗法虽然tarlatamab是一种针对DLL-3的BiTE疗法，已经获得FDA批准，DLL-3靶向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法也在开发中。AMG 119是第一种正在评估用于复发/耐药小细胞肺癌（SCLC）治疗的CAR-T细胞疗法。AMG 119相对于tarlatamab的一个主要优势在于它只需单次给药，并且可以持续发挥抗肿瘤活性。AMG 119已被证明在测试的剂量下临床安全，没有剂量限制毒性，并显示出强大的细胞扩增和持久的细胞存活。

细胞周期调节抑制剂

细胞周期失调在小细胞肺癌（SCLC）发展中起着关键作用，其特征是几乎普遍丧失TP53和RB1基因，导致G1/S检查点失效并依赖于G2/M检查点期间的DNA修复。这突显了Aurora激酶A作为潜在的治疗靶点，因为它对细胞周期调节至关重要，并参与G2/M过渡。在第二线小细胞肺癌治疗的2期研究中，比较了阿利司他（alisertib，一种Aurora激酶A抑制剂）与紫杉醇的联合疗法与安慰剂加紫杉醇。与安慰剂加紫杉醇相比，阿利司他加紫杉醇显示出中位无进展生存期（PFS）的改善（101天对66天；风险比HR 0.71；P=0.038），中位总生存期（OS）变化不大（186天对165天，P=0.209）。2期ALISCA-Lung 1研究正在进行中，旨在确定具有生物标志物定义人群的患有扩展期小细胞肺癌患者是否能从阿利司他的单药治疗中获得更大的益处。WEE1是另一个受关注的细胞周期调节因子，抑制WEE1使肿瘤细胞可以在没有DNA修复的情况下分裂，最终导致细胞死亡。正在进行早期阶段的临床试验，研究WEE1抑制剂AZD1775的单药治疗或与小细胞肺癌患者的联合治疗。

总结

小细胞肺癌（SCLC）仍是一种具有高死亡率的侵袭性恶性肿瘤，主要由于其快速生长、早期转移以及与吸烟的紧密关联。尽管非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗进展改善了预后，但SCLC的历史性进展仅限于有限的提升。近年来，有一些新的令人兴奋的数据改变了局部晚期小细胞肺癌（LS-SCLC）和泛发性小细胞肺癌（ES-SCLC）的治疗格局。关于LS-SCLC，III期ADRIATIC试验显示，与对照组相比，接受整合杜瓦单抗的患者在无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）方面均有显著改善，且是在完成联合化学放疗后的结果。这项研究巩固了检查点抑制剂疗法在局限性小细胞肺癌（LS-SCLC）一线治疗中的使用。最近的研究集中在精细化LS-SCLC中放疗的时机和剂量上，研究支持每天两次放疗作为提高生存率的潜在策略。预防性脑放疗（PCI）的角色不断发展，目前有试验在研究高级MRI监测是否可以作为合适的替代方案。至于广泛性小细胞肺癌（ES-SCLC），新疗法如针对DLL-3的BiTE类药物tarlatamab在复发设置中显示出希望，显著改善了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。抗体药物偶联物（ADCs）和CAR-T细胞疗法也正在成为小细胞肺癌治疗的潜在突破。此外，减少化疗引起的骨髓抑制的进展，例如使用trilaciclib，正在通过降低与治疗相关的毒性来改善患者的疗效。

总体来说，最近小细胞肺癌(SCLC)治疗的发展正在重塑治疗模式，免疫疗法、新型靶向药物和精细化的放射治疗策略为提高生存率和生活质量带来了希望。

临床护理要点