2025年4月16日发表于

International Journal of Nanomedicine

摘要

阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD) 是典型的神经退行性疾病，其特征是能量代谢异常，神经元（尤其是在海马和黑质等脑区）内的线粒体分布和变形发生改变。神经元的能量需求很高，因此维持健康的线粒体群对其生物学功能至关重要。近期有报道称，外泌体具有线粒体调控潜力和抗神经退行性特性。本综述介绍了与 AD 和 PD 相关的脑细胞线粒体异常以及外泌体治疗这些疾病的潜力。具体而言，本综述概述了外泌体调控线粒体生物合成、融合/裂变动力学、线粒体运输和线粒体自噬的分子机制研究。此外，本综述还讨论了外泌体触发的信号通路，这些通路调控核因子（红细胞衍生2）样2依赖的线粒体抗氧化和缺氧诱导因子1α依赖的代谢重编程。总之，本综述旨在深入了解外泌体对神经元线粒体功能的调控作用，并提出外泌体介导的线粒体调控作为治疗AD和PD的一种有前景的策略。

图形摘要

介绍

神经退行性疾病（ND），包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），其特征是进行性神经元退化，主要发生在中枢神经系统（CNS）内。这些使人衰弱的 ND 是全球面临的重大健康挑战，因为它们正在以流行病的程度增长，并且只有少数治疗选择。AD和PD在临床表现上具有不同的病理特征。AD是最常见的ND，其特征是进行性认知障碍。这种障碍与海马和大脑皮层中淀粉样β肽（Aβ）斑块的沉积以及过度磷酸化的tau蛋白形成的神经原纤维缠结有关，这会导致神经元死亡和脑萎缩。淀粉样蛋白级联假说认为 Aβ 积累会导致 tau 病理、神经炎症和氧化应激。相比之下，帕金森病的特点是运动迟缓、僵硬、震颤和姿势不稳等运动症状，这些症状发生在黑质中的多巴胺能神经元中 α-突触核蛋白形成路易体时发生。这些独特的病理与线粒体功能障碍的迹象密切相关，例如氧化应激增加和能量代谢受损，这些都是 ND 的主要驱动因素，会导致严重残疾和生活质量下降。预计到 2050 年，痴呆症患者数量将增加到 1.3 亿。此外，预计到 2030 年，AD 相关痴呆症和 PD 的全球经济成本将分别达到 2 万亿美元和 2037 年达到 790 亿美元。然而，尽管进行了大量的研究和临床努力，开发有效的治疗策略来逆转 AD 和 PD 的发病机制仍然具有挑战性。

线粒体功能障碍在AD和PD中的作用

线粒体是中央细胞器，在包括神经元在内的所有哺乳动物细胞的细胞代谢中发挥关键作用。由于神经元是特别高能量需求的细胞，它们需要能量来形成突触和维持功能稳态，因此线粒体功能障碍与能量耗竭、氧化应激和 Ca 2+密切相关，从而导致神经退行性变。此外，线粒体动力学失衡和功能障碍与 AD 和 PD 中的神经元功能丧失有显著相关性。在 AD 中，线粒体功能障碍和活性氧 (ROS) 过量产生是淀粉样蛋白前体肽 (APP) 加工、Aβ 积累和 tau 神经原纤维缠结形成的关键。先前关于 AD 胞质杂种的报告显示，线粒体 ROS 的降低可逆转上调的 AD 标志物，例如 Aβ 水平、细胞凋亡和线粒体裂变。此外，线粒体能量抑制会导致黑质和纹状体中的神经元丢失，并伴有 tau 过度磷酸化和聚集。此外，与年龄相关的线粒体自噬失调会损害溶酶体的成熟和缺陷线粒体的清除。线粒体质量控制 (MQC) 的失败造成神经元中的线粒体运输异常，从而引发突触功能障碍。在帕金森病中，线粒体密度高的黑质神经元易受线粒体功能障碍的影响，最终导致广泛的神经元变性。此外，通过抑制泛素蛋白酶系统来刺激线粒体碎片化的杀虫剂在 SH-SY5Y 神经元细胞模型中诱导了 PD 样表型。引文20 6-羟基多巴胺 (6-OHDA)（多巴胺的结构类似物）竞争性抑制核因子（红系衍生 2）样 2 (Nrf2) 和 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1 (Keap1) 之间的相互作用，对线粒体 ROS 依赖性神经元凋亡具有重要意义。在 PD 患者死后脑样本中观察到严重的线粒体 DNA 损伤。此外，先前的研究表明，散发性 PD 与线粒体复合物 I 的缺乏密切相关，并伴有 ATP 水平降低和 ROS 生成过多。线粒体自噬调节分子（如 Parkin 和 PTEN 诱导激酶 1 (PINK1)）的突变被认为是家族性 PD 发病机制中的关键因素。事实上，各种体内模型中的 Parkin 或 PINK1 突变会损害线粒体复合物 I 和 III 介导的呼吸，导致多巴胺能神经元的大量损失。

外泌体

鉴于线粒体功能障碍在 ND 中起着至关重要的作用，阐明能够控制线粒体功能的细胞间通讯至关重要。外泌体是一种细胞外囊泡，直径通常为 40-100 纳米。引文29外泌体是通过多泡体内质膜向内出芽而形成的，随后通过胞吐作用释放到细胞外空间。外泌体存在于几乎所有的生物体液中，包括血液、尿液、唾液、脑脊液和母乳，通过传递蛋白质、mRNA、microRNA和脂质等外源物质在细胞间通讯中发挥关键作用。重要的是，外泌体可以转移线粒体 DNA、蛋白质和代谢物，这些能够改变受体细胞的线粒体功能，并可能挽救 ND 中发现的线粒体异常。在中枢神经系统 (CNS) 中，外泌体因其在阿尔茨海默症 (AD)、帕金森病 (PD)、创伤性脑损伤和脑中风等 ND 以及细胞间通讯方面的治疗潜力而受到关注。脑源性外泌体 (BDE) 是中枢神经系统细胞（包括神经元、神经胶质细胞和结缔组织）之间细胞间通讯和废物控制的重要介质。引文34因此，这些发现表明，BDE 调节的神经发生微环境（包括海马体）对于 ND 的神经发生和认知改善非常重要。外泌体能够调节 MQC 通路，例如线粒体自噬和生物合成，这可作为治疗 AD 和 PD 病理中的线粒体功能障碍的策略。此外，外泌体可作为 AD 和 PD 的非侵入性诊断生物标志物。外泌体具有作为药物输送系统的潜力，因为它们的膜易于设计，并且对组织和血脑屏障 (BBB) 具有很高的渗透性。外泌体是一种天然的低免疫原性纳米颗粒，在穿过血脑屏障时引发免疫反应的风险较低。此外，外泌体可以通过表面修饰实现选择性靶向，例如，通过连接与血脑屏障相关受体结合的配体。本综述将介绍外泌体对线粒体生物合成、动力学、线粒体自噬、抗氧化系统和代谢重编程的调控作用，并强调基于外泌体的线粒体疗法在 AD 和 PD 中的潜力。

外泌体对AD和PD的治疗作用

据报道，来自不同细胞来源（包括间充质干细胞 (MSCs)、神经细胞和免疫细胞）的不同种类外泌体对 AD 和 PD 具有治疗作用。在阿尔茨海默症（AD）中，MSC衍生的外泌体有望成为治疗淀粉样变性和神经退行性疾病的一种有效策略。MSC衍生的外泌体可增加α分泌酶的表达，同时降低β分泌酶1 (BACE1) 的表达，从而抑制Aβ的积累和小胶质细胞调节的神经炎症。来自缺氧预处理的 MSCs 的外泌体通过抗炎和促炎细胞因子调节改善了 APP/早老素 1 (PS1) AD 小鼠的突触功能障碍和抗炎作用。此外，将外泌体注射到 AD 小鼠的侧脑室可增加 BDNF 表达，这是突触形成和神经发生的关键因素。先前使用动物行为测试（包括莫里斯水迷宫、开放场和新物体识别测试）的研究支持了 MSC 衍生的外泌体产生的神经元恢复和认知改善。此外，经姜黄素预处理的 MSCs 中的外泌体可以通过抑制 tau 过度磷酸化来灭活蛋白激酶 B (Akt)/GSK3β 通路并改善认知功能障碍。静脉内注射经过中枢神经系统特异性狂犬病毒糖蛋白修饰的 MSC 外泌体以靶向大脑，可显著减少 Aβ 的积累并灭活星形胶质细胞。此外，这些修饰的外泌体比对照外泌体更好地改善了 APP/PS1 小鼠的认知功能。新兴数据表明，外泌体通过调节Aβ神经毒性和tau蛋白过度磷酸化参与AD病理。在6-OHDA诱发的帕金森病大鼠中，经鼻腔给予源自人类牙髓干细胞的外泌体，可使黑质和纹状体中酪氨酸羟化酶水平恢复正常，并改善空间识别和记忆能力。小胶质细胞外泌体已被证明在 α-突触核蛋白的传递及其在 PD 中的病理学中发挥关键作用。事实上，来自含有 α-突触核蛋白的小胶质细胞的外泌体预先形成了纤维，刺激了受体神经元中的蛋白质聚集，抑制了自噬通量，导致溶酶体相关膜蛋白 2 (LAMP2) 降解。

外泌体和线粒体在AD和PD中的调控

线粒体功能障碍会导致能量产生减少和活性氧（ROS）增多，进而加剧氧化应激，最终导致代谢失调。其特征包括葡萄糖摄取减少、三羧酸循环减少、氧化磷酸化受损，以及星形胶质细胞和少突胶质细胞为神经元提供的能量支持减少。外泌体已成为线粒体功能的关键调节器，为ND的发病机制和潜在治疗提供了新的见解。这些外泌体影响着线粒体功能和动力学的各个方面。外泌体通过运送特定的货物分子，调节对线粒体稳态及其正常功能至关重要的基因和蛋白质的表达。本综述阐述了外泌体与线粒体调控在AD和PD不同病理方面之间的复杂关系。

外泌体对线粒体生物合成的调控作用

最近的研究表明，线粒体功能障碍与阿尔茨海默症（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病之间存在密切的关系，这引起了人们对针对线粒体生物合成的治疗方法的兴趣。外泌体在此过程中发挥着至关重要的作用。对线粒体生物合成以及过氧化物酶体增殖激活受体γ辅激活因子1α (PGC1α)、核呼吸因子1 (NRF1) 和线粒体转录因子A (TFAM) 通路的广泛研究表明，细胞核中的PGC1α活化由AMP活化蛋白激酶 (AMPK)、sirtuin (SIRT)、P38丝裂原活化蛋白激酶 (P38 MAPK) 和Akt等刺激触发，启动NRF1和TFAM，从而驱动线粒体的生物合成。在 PD 小鼠模型中，在腹侧中脑中条件性敲除 PGC1α 的小鼠中观察到多巴胺神经元的显著损失。因此，研究人员目前正在研究来自不同细胞类型的外泌体如何通过转移这些调控因子来影响线粒体的生物合成。例如，Feng 等人报道，STIM 激活增强子 (STIMATE) 阳性的 II 型肺泡上皮细胞来源的外泌体在缺乏 STIMATE 的条件性基因敲除小鼠中通过激活 PGC1α 通路增强线粒体的生物合成，从而有助于减轻肺损伤。此外，来自人类脱落乳牙干细胞的外泌体可以将TFAMmRNA 递送至牙髓干细胞，促进线粒体的生物合成并增强骨再生。此外，通过外泌体从奥沙利铂耐药细胞转移 circRNA 可以逆转miR-30e-5p介导的 PGC1α 活性抑制，增加线粒体的生物合成，并重新编程细胞以有利于氧化磷酸化。类似地，用于研究肝脏缺血再灌注损伤潜在治疗方法的大鼠模型接受了来自脂肪组织来源的 MSCs 的外泌体，增加了 PGC1α、NRF1 和 TFAM 的表达水平，这些都与线粒体的生物合成有关，同时改善了肝功能。考虑到ND患者线粒体生物合成相关因子的缺失，使用外泌体进行补充可能具有治疗益处。事实上，在神经系统特异性Sirt1条件性敲除APP/PS1的AD小鼠模型中，神经干细胞来源的外泌体显著增强了SIRT1依赖的PGC1α信号传导，并通过增加NRF1和细胞色素c氧化酶亚基4 (COXIV)的合成改善了线粒体的生物合成。这些研究结果表明，某些外泌体可以增强神经元中的线粒体生物合成，从而可能为 AD 提供治疗方法（图1）。

图1. 图示外泌体递送的分子对神经元线粒体生物合成的影响。STIMATE、TFAM mRNA、SIRT1 以及通过外泌体递送的各种因子上调 PGC1α/NRF1/TFAM 信号传导。外泌体还转移了其他下调miR-30e-5p的因子，从而抑制 PGC1α 信号传导。

外泌体对线粒体动力学的调控作用

线粒体是细胞内动态的细胞器，其数量和形态不断变化。本文将线粒体动力学分为融合、裂变和运输。线粒体动力学对于维持线粒体稳态至关重要，并调节多种细胞过程，例如细胞周期进程、细胞凋亡、细胞迁移、线粒体自噬和线粒体活性氧 (ROS) 生成。线粒体动力学与线粒体的生物合成密切相关，在神经营养不良症（ND）的发病机制和进展中起着至关重要的作用。线粒体动力学失衡在AD和PD中表现明显。例如，在阿尔茨海默症 (AD) 中的脆弱神经元中，这种不平衡会导致过度的氧化应激，并创造可能导致能量耗尽的环境。

线粒体融合

线粒体融合涉及两个线粒体之间的内膜和外膜的连接，促进遗传物质和代谢物的交换。该过程增加了氧化磷酸化能力，并允许线粒体 DNA 在受损和健康的线粒体之间重新分配。线粒体融合包括两个主要步骤：线粒体外膜 (OMM) 融合和线粒体内膜 (IMM) 融合。OMM 融合主要由跨膜 GTP 酶线粒体融合蛋白 1 和 2（Mfn1 和 Mfn2）介导，而 IMM 融合则由 IMM 中的动力蛋白相关蛋白视神经萎缩蛋白 1 (OPA1) 促进。在 AD 中，Aβ 积累会损害线粒体功能，降低海马神经元和星形胶质细胞的膜电位和 ATP 产生。在小鼠海马神经元中，抑制miR-195Mfn2 基因的线粒体动力学负调节剂）可通过改善线粒体结构损伤和减少突触退化来增强记忆力。对于 PD，α-突触核蛋白过度表达通过降低 Mfn1、Mfn2 和 OPA1 的表达来抑制线粒体融合。最近的一项研究表明，外泌体介导的线粒体融合调节剂递送具有刺激线粒体融合的潜力。例如，研究发现，滋养层干细胞来源的外泌体可以通过增加小鼠心肌细胞中Mfn2的表达，从而增强线粒体融合，从而改善阿霉素诱导的心脏毒性。这些发现凸显了针对线粒体融合蛋白在 AD 和 PD 中的治疗潜力，并且外泌体可以成为此类干预措施的有效运载载体（图2）尽管针对通过改造外泌体来改善线粒体动力学以治疗 AD 和 PD 的研究有限，但外泌体在这些 ND 中的潜在应用仍需要进一步研究。

图2. 图示外泌体递送的分子如何调节神经元的线粒体动力学。在神经元中，线粒体融合与裂变之间的平衡对MQC至关重要。通过外泌体递送的Nrf2可抑制Drp1，从而减少过度的线粒体裂变。此外，通过外泌体递送调节Miro1表达或转移的因子，有望将健康的线粒体转运至受损的神经元。

线粒体裂变

线粒体分裂是指线粒体分裂成两个独立的细胞器。它发生在线粒体数量增加或受损线粒体被线粒体自噬清除时。裂变始于内质网小管附着于即将发生线粒体分裂的位点。随后，动力蛋白相关蛋白 1 (Drp1) 在该位点聚集，形成环状结构。位于 OMM 中的线粒体裂变蛋白 1 (Fis1)、Mff、MiD49 和 MiD51 等与 Drp1 相互作用。随后，由 Drp1 形成的环状结构在 DNM2 的介导下裂解线粒体。据报道，ND 中的线粒体裂变受损，由于融合率相对较高，导致细长的线粒体数量增加。在 AD 中，Aβ 和 tau 与 Drp1 相互作用，引起线粒体过度碎裂，从而导致突触功能障碍、神经元损伤和认知能力下降。此外，据报道，Fis1 在 AD 中聚集并且与疾病进展相关。在帕金森病患者脑的纹状体中，也观察到线粒体碎片化和线粒体定位异常。多项研究旨在利用外泌体改善线粒体动力学。例如，将使用Nrf2过表达载体产生的外泌体CAP-Nrf2-exoS注射到小鼠体内，可抑制细胞中Drp1的磷酸化。这可以防止线粒体过度修饰和迁移，从而抑制线粒体分裂和功能障碍。已知85 种PD 相关蛋白（例如 α-突触核蛋白、富含亮氨酸重复激酶 2、PINK1 和 Parkin）能够调节 Drp1 的功能。此外，一些治疗方法旨在部分抑制 Drp1 功能，以减少 PD 中的神经元死亡。这些方法包括DNM1L （编码 Drp1 的基因）以及使用 mdivi1 等化合物抑制 Drp1，这些化合物通过减少 α-突触核蛋白引起的线粒体自噬障碍和蛋白质聚集，具有潜在的神经保护作用。这些发现凸显了针对线粒体裂变（特别是通过外泌体介导的方法）在治疗 AD 和 PD 方面的潜力（图2）。

线粒体运输

线粒体运输在神经元的细胞内和细胞间都至关重要，线粒体迁移到特定区域（如轴突）以满足局部的能量需求。此外，线粒体可以穿越细胞边界，促进细胞内物质的交换，并有助于中枢神经系统刺激后的恢复。参与线粒体运输和锚定的关键蛋白是线粒体 Rho GTPase 1 (Miro1)。这种与 OMM 结合的蛋白通常参与线粒体的细胞内轴突运输。Miro1 与 OMM 结合，与 TRAK1/2 相互作用，进而与动力蛋白（例如动力蛋白或驱动蛋白）结合，形成运动复合物。该复合物粘附于微管，从而实现细胞内运动。Miro1 依赖性线粒体运输受损和相关星形胶质细胞功能障碍在 AD 和 PD 的发病机制中发挥作用。先前的一项使用 iPSC 模拟 PD 特征的研究表明，Miro1 缺陷在 PD 患者中比在健康人群中更为常见。此外，Miro1 的缺失与线粒体自噬功能障碍和线粒体在压力反应中的过度活化有关，有可能导致受影响细胞发生 PD。在Miro1敲除小鼠模型中，存在明显的线粒体缺失，尤其是远端神经元树突。鉴于适当的线粒体分布对于满足局部能量需求和 Ca 2+的重要性，Miro1 介导的线粒体运输是神经退行性疾病中的关键机制。此外，Miro1过表达可能有助于改善线粒体功能。当Miro1的 MSCs 移植到缺血性损伤小鼠体内时，通过将健康的线粒体转移到受损的星形胶质细胞中，细胞间通讯得到增强，从而显著减轻神经功能缺损，并恢复星形胶质细胞的生物能量。此外，最近的研究表明，外泌体可以改变神经元中的 Miro1 水平。外泌体转移线粒体来挽救因 ND 引起的线粒体功能障碍的神经元，但外泌体介导的线粒体运输在 ND 发病机制中的作用仍未得到充分研究。尽管关于外泌体介导的 ND 中 Miro1 调控的研究有限，但外泌体在递送或调节参与线粒体运输的蛋白质方面的潜力为未来的研究提供了一个有趣的领域（图2）。

线粒体自噬

线粒体自噬是自噬的一种亚型，可以选择性地降解功能失调和受损的线粒体。该过程对于维持线粒体质量和体内平衡至关重要。然而，在异常条件下，线粒体自噬过度或不足都会发生，都可能导致细胞死亡和神经退行性变。线粒体自噬由多种机制负责，每种机制都依赖于 PINK1、BCL2 相互作用蛋白 3 (BNIP3)、BNIP3 样 (NIX) 和 FUNDC1 等蛋白质。PINK1被运送到IMM，并被MG132敏感的蛋白酶降解。然而，当线粒体受损时，来自MG132的蛋白酶体应激会导致蛋白酶体功能障碍和PINK1积累。然后，积累的 PINK1 嵌入 OMM 并募集 Parkin，后者随后激活泛素-蛋白酶体系统并启动 OMM 蛋白的普遍泛素化和降解，最终导致线粒体自噬。外泌体 miRNA 和蛋白质调节线粒体自噬是 MQC 的有效策略。在氧-糖剥夺/复氧条件下，来自星形胶质细胞的外泌体转移miR-138-5p，从而下调 DNA 甲基转移酶 3A (DNMT3A)，导致富含脑样 1 (Rhebl1) 的 Ras 同源物启动子甲基化降低，最终增加神经元中的线粒体自噬。除了调节 DNMT3A/Rhebl1 轴之外，miR-138-5p还影响 PINK1/Parkin 信号传导，进一步增强线粒体自噬并减少大脑中动脉闭塞时的再灌注损伤。此外，胰岛素样生长因子 1 通过外泌体miR-let-7e，从而增强线粒体自噬，增加创伤性脑损伤中的 PINK1 和 NIX 表达。据报道，在 PD 中，失调的 PINK1/parkin 介导的线粒体自噬会导致受损线粒体的积累和神经元功能障碍。在 PD 患者的多巴胺能神经元中，外泌体通过 PINK1/Parkin 通路介导受损线粒体和线粒体衍生囊泡的处理。在 PD 啮齿动物模型中，与用鱼藤酮治疗的大鼠相比，用 MSC 衍生的外泌体治疗后病情明显改善，脑中的 Parkin 和 DJ-1 水平升高。类似地，M2 小胶质细胞衍生的外泌体可以通过 PINK1/Parkin 通路调节神经元中的线粒体自噬，通过恢复线粒体功能和降低 AD 中的 ROS 来提供神经保护。在大多数ND病例中，外泌体被用来增强线粒体自噬并清除缺陷的线粒体。然而，外泌体也可用于减少ND患者中过度的线粒体自噬。线粒体复合物I的抑制剂鱼藤酮会诱导过度的线粒体自噬，导致帕金森病患者的神经元凋亡，但载有表儿茶素没食子酸酯的外泌体则通过抑制PINK1和Parkin的表达来逆转这种效应。综上所述，外泌体介导的线粒体自噬有助于清除受损的线粒体，从而改善 AD 和 PD 中的 MQC（图3）增强线粒体自噬有助于清除受损的线粒体，但过度的线粒体自噬可能有害。因此，未来的研究应侧重于开发基于外泌体的疗法，以微调受损神经元中的线粒体自噬，使其达到最佳水平。

图3. 图示外泌体递送的分子调节神经元中的线粒体自噬。外泌体递送的多种激活因子，例如 BNIP3、miR-138-5p和miR-let-7e，都会发出信号，最终增强线粒体自噬。然而，通过外泌体递送的表儿茶素没食子酸酯减轻了神经退行性疾病中观察到的过度细胞凋亡。

外泌体介导的 Nrf2 和缺氧诱导因子 1（HIF1）通路的调节

外泌体是 AD 和 PD 治疗环境中的关键介质，因为它们能够调节基本细胞通路。具体来说，Nrf2 和 HIF1 通路分别在调节线粒体抗氧化防御和代谢重编程中起关键作用。通过影响这些途径，外泌体保护神经元免受线粒体氧化应激，促进代谢适应。本节讨论外泌体介导的这些通路的调节如何成为治疗 AD 和 PD 的有前途的策略（表1）。

表1. 使用来自不同细胞的外泌体调节神经退行性疾病中的 Nrf2 和 HIF1 信号传导

外泌体调节的 Nrf2 依赖性线粒体抗氧化系统

转录因子 Nrf2 参与控制神经元抗氧化和防止 NDs 中的细胞损伤，包括 AD 和 PD。Nrf2 调节与细胞抗氧化酶、谷胱甘肽合成、回收酶和铁螯合蛋白相关的细胞保护基因的表达，包括超氧化物歧化酶 2、血红素加氧酶 1 （HO-1）、NAD（P）H 醌氧化还原酶 1、谷胱甘肽 S-转移酶、谷氨酸-半胱氨酸连接酶和谷胱甘肽还原酶。外泌体和 Nrf2 之间的相互作用不仅促进保护酶的产生，还调节线粒体动力学。最近的研究强调了外泌体作为 Nrf2 激活剂递送载体的潜力，Nrf2 激活剂可增强天然化合物和基于 RNA 的 AD 治疗的治疗效果。在受体神经元中，带有 Nrf2 激活剂的外泌体通过直接转移 Nrf2 蛋白或 mRNA 和转运 Keap1 抑制剂来改变 Nrf2 信号传导。抑制 NFE2L2 （编码 Nrf2 的基因） 靶向 miRNA 的互补序列的递送增加了 Nrf2 表达。因此，已经研究了外泌体调节的 Nrf2 通路对 NDs 的治疗潜力。MSC 衍生的外泌体通过激活 Nrf2/GTP 环水解酶 I （GCH1）/5,6,7,8-四氢生物蝶呤 （BH4） 轴，在减轻急性脊髓损伤期间的铁死亡方面显示出前景。此外，肌肉来源的干细胞外泌体通过激活 Nrf2/HO-1 通路抑制坐骨神经和背根神经节的铁死亡，从而改善损伤后恢复，增强神经功能并减少肌肉萎缩，从而为周围神经损伤提供潜在的治疗策略。经工程改造的表达携带 miR-140 和 Nrf2 的软骨细胞亲和肽的外泌体已被证明在治疗椎间盘退化方面有效。此外，源自骨髓 MSC 的 SIRT1 过表达外泌体通过 Nrf2/HO-1 依赖性抗氧化改善糖尿病周围神经病变。此外，MSC 衍生的外泌体通过抑制神经认知恢复延迟的老年小鼠的海马铁死亡来改善剖腹探查术后的认知障碍。尽管在确保特异性递送到 ND 中受损神经元方面存在挑战，但可以通过 Nrf2 依赖性线粒体抗氧化来减缓 ND 的进展。对外泌体-Nrf2 相互作用的持续探索对于推进我们对疾病发病机制的理解和开发 AD 和 PD 的新治疗策略具有很大的希望。

外泌体调节的 HIF1 依赖性代谢重编程

与 Nrf2 通路一样，HIF1 依赖性代谢重编程在 AD 和 PD 等 ND 的细胞应激适应反应中起着至关重要的作用。HIF1 是一种异二聚体转录因子，由 α（HIF1α） 和 β 亚基（HIF1β）组成。在常氧条件下，HIF1α 通过泛素-蛋白酶体途径被降解。脯氨酰羟化酶是 HIF1α 中的羟基化脯氨酸残基，被 von Hippel-Lindau E3 泛素连接酶复合物识别。在低氧条件下，HIF-脯氨酰羟化酶被抑制，导致 HIF1α 稳定。然后，稳定的 HIF1α 易位到细胞核，在那里它与 HIF1β 二聚化并与缺氧反应元件结合。缺氧下 HIF1 依赖性代谢重编程会影响葡萄糖代谢、线粒体功能、抗氧化能力和神经元存活。HIF1 在促进细胞适应应激方面起关键作用，尤其是在 ND 中。除了葡萄糖代谢和线粒体功能外，脂质和氨基酸代谢还以 HIF1 依赖性方式进行调节。HIF1α 通过抵消 Aβ 的有害作用和防止过度的 tau 磷酸化而具有神经保护特性，这突出了 HIF1α 作为 AD 治疗靶点的潜力。HIF1 信号转导和外泌体介导的通讯之间的复杂相互作用被确定为 ND 进展的关键因素。外泌体将 HIF1 和其他分子特异性输送到大脑，可用作 AD 和 PD 的新治疗策略。先前的一项研究表明，星形胶质细胞衍生的外泌体通过抑制 BNIP2 表达保护新生大鼠免受缺氧缺血性脑损伤。这一发现表明，外泌体通过递送 mRNA 、 蛋白质和 miRNA 等调节成分来控制 HIF1 依赖性代谢途径。这些组件对 HIF1 的稳定性和功能产生直接或间接影响。先前的一项研究表明，来自脂肪组织来源的 MSC 的外泌体经过缺氧预处理，通过递送 circ-Epc1 改善了 AD 的认知功能。然后，circ-Epc1 通过 miR-770-3p/TREM2 信号传导调节小胶质细胞极化，与小胶质细胞从 M1 到 M2 的移动有关。综上所述，这些发现表明，外泌体调节的 HIF1 信号转导可以通过控制代谢重编程和 MQC 成为治疗 AD 和 PD 的一种有前途的治疗策略。

结论

总之，本综述强调了外泌体在调节线粒体功能中的作用及其对 AD 和 PD 的治疗潜力。外泌体调节线粒体生物发生、融合/裂变平衡、线粒体运输和线粒体自噬的关键方面，这些都对神经元的生存和功能至关重要。此外，它们在调节 Nrf2 依赖性线粒体抗氧化反应和 HIF1 依赖性代谢重编程中起关键作用，这对神经元中的 MQC 至关重要。重要的是，在 AD 的背景下，外泌体已被研究为减轻 Aβ 诱导的线粒体毒性和 tau 磷酸化的治疗工具。通过外泌体介导的功能性线粒体转移或受体神经元中线粒体功能的调节，外泌体在维持线粒体稳态方面具有重要潜力。在 PD 中，外泌体始终阻止 α-突触核蛋白聚集和线粒体功能障碍，进一步强调了它们在疾病进展中的作用。尽管有这些发现，但外泌体和线粒体调节途径之间相互作用的详细机制，以及它们对 AD 和 PD 进展的影响，仍不清楚。为了推进基于外泌体的 AD 和 PD 治疗策略，需要进一步的研究来充分阐明这些机制并加强针对线粒体功能障碍诱导的 ND 的外泌体工程化。未来的研究应侧重于优化外泌体设计，以增强线粒体功能和相关调节途径，确保精确递送到受影响的大脑区域并最大限度地减少潜在的副作用。