AZD0780：降脂领域的新希望？

AZD0780作为一种新型口服小分子前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂，为降脂治疗带来了新的可能。它通过独特的作用机制，与PCSK9的C末端结构域特异性结合，抑制PCSK9-低密度脂蛋白受体（LDLR）复合物的溶酶体转运，阻止LDLR降解，从而降低LDL-C水平。其具有约40小时的半衰期，呈剂量比例暴露，且无食物相互作用，每日口服一次的给药方式也为患者提供了便利。前期的Phase 1临床研究已显示出其良好的降脂潜力，那么在更大规模、更严格的研究中，它能否延续出色表现呢？

PURSUIT研究：AZD0780的深度评估

PURSUIT研究是一项精心设计的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Phase 2临床试验，旨在全面评估AZD0780的疗效与安全性。该研究在8个国家的55个研究中心同步开展，从2024年1月至9月，共筛选636例患者，最终428例患者按1:1:1:1:1随机分组，分别接受AZD0780 1mg、3mg、10mg、30mg或安慰剂治疗，为期12周，治疗结束后2周进行随访 。研究严格设定了入选和排除标准，确保研究对象的同质性和研究结果的可靠性。主要疗效终点为LDL-C水平从基线到第12周的百分比变化，同时设置了多个次要疗效终点，涵盖多种血脂参数，全面评估药物对脂质代谢的影响；安全性评估则包括不良事件、生命体征、心电图及实验室检查等多个方面。

降脂成果：AZD0780实力几何？

研究结果令人瞩目。在降脂效果上，与安慰剂相比，各剂量AZD0780均显著降低LDL-C水平（P<0.001），且呈现明显的剂量依赖性。第12周时，AZD0780 1mg、3mg、10mg、30mg组与安慰剂相比，LDL-C水平校正后最小二乘均数百分比变化分别为 -35.3%、-37.9%、-45.2%、-50.7%。多数患者在治疗1周后LDL-C水平开始下降，2周时达到稳态并维持至治疗结束。同时，随着AZD0780剂量增加，达到ACC/AHA指南推荐LDL-C目标（<70mg/dL）的患者比例显著上升，30mg组高达84.2%，而安慰剂组仅为13.0%。此外，总胆固醇、非HDL-C、载脂蛋白B等脂质参数也呈现剂量依赖性改善 。这些数据充分展示了AZD0780强大的降脂能力。

安全性考量：AZD0780是否可靠？

安全性是药物评估的重要指标，AZD0780在这方面同样表现良好。治疗组不良事件发生率为38.2%，与安慰剂组的32.6%相近，且各治疗组间不良事件发生率相似（32.9% - 40.7%） 。研究者认为可能与研究药物相关的不良事件在治疗组和安慰剂组中均较少见，分别为3.5%和3.5%。唯一发生率超过5%的不良事件是高血压，治疗组和安慰剂组分别有3.2%和5.8%的患者出现。研究期间无死亡病例，7例严重不良事件均未被认定与研究或药物相关。临床实验室检查中，仅1例AZD0780 3mg组患者出现转氨酶升高，未发现总胆红素升高及肝脏功能障碍的临床体征，各治疗组在血液学、尿液分析参数、心电图及生命体征方面均未出现有临床意义的变化 。这表明AZD0780具有良好的安全性和耐受性，为其临床应用提供了有力支持。

展望未来：降脂治疗新方向？

PURSUIT研究充分证实了AZD0780在降脂治疗中的显著疗效和良好安全性，为高胆固醇血症的治疗提供了新的选择。然而，目前研究仍存在一定局限性，如治疗周期较短，可能无法全面评估药物的长期疗效和安全性；研究人群存在一定局限性，部分特殊人群未被纳入研究。未来，需要开展更大规模、更长时间的研究，进一步评估AZD0780的长期降脂效果及稳定性，明确其在不同基线血脂水平患者中的疗效差异，尤其是对甘油三酯和高敏C反应蛋白的影响；同时，还需深入探讨其与其他PCSK9抑制剂在疗效、安全性及患者接受度方面的差异。尽管如此，AZD0780的出现为降脂治疗带来了新的曙光，它会成为改写降脂治疗格局的关键药物吗？让我们共同期待后续研究的进一步验证。

参考文献：

Koren MJ, Vega RB, Agrawal N, Xu Y, Barbour AM, Yu H, Wallerstedt E, Carter D, Middlemiss J, Twaddle L, McCarthy MC, Rosenmeier JB. An Oral PCSK9 Inhibitor for Treatment of Hypercholesterolemia: The PURSUIT Randomized Trial. J Am Coll Cardiol. 2025 Mar 27:S0735-1097(25)05907-8. doi: 10.1016/j.jacc.2025.03.499