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试验名称

评价JCXH-211瘤内注射联合抗PD-1抗体用于恶性实体瘤患者的安全性、耐受性的剂量探索及剂量扩展的I期临床试验。

JCXH-211是一款具有差异化优势的自复制型mRNA（srRNA）产品，可在体内长效表达白细胞介素-12（IL-12），潜在适用于多种实体瘤的治疗。JCXH-211是全球首款进入临床试验的编码人白介素的自复制mRNA药物。

IL-12是一种天然存在的细胞因子，在机体对癌症的免疫反应中起着关键作用。尽管在多项临床前研究中，IL-12始终显示出有效的抗肿瘤活性，但在人体可耐受剂量下，重组IL-12蛋白无法显示其应有的临床治疗效果。IL-12疗法的关键性挑战在于其在人体内短的半衰期以及高频率重复给药所带来的全身系统免疫毒性。使用新的IL-12药物形式，如编码IL-12的srRNA，可以克服上述障碍，充分释放IL-12疗法的治疗潜力。JCXH-211在多项临床前动物源肿瘤模型以及人源性肿瘤异种移植模型给药试验中，均展现出良好的安全性和优异的肿瘤清除效力，明显优于使用其他分子形式的IL-12药物（重组蛋白，DNA质粒以及非自复制mRNA等）。

特瑞普利单抗（拓益®）作为我国自主研发的首个PD-1单抗，已在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、食管鳞癌、非小细胞肺癌、肾癌、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、肝癌等多种癌症的治疗中获批多个适应症。大量研究证实，其能通过阻断PD-1与PD-L1的结合，重新激活免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

研究药物：JCXH-211瘤内注射联合特瑞普利单抗（I期）

登记号：CTR20250143

试验类型：单臂试验

适应症：实体瘤（二线及以上）

申办方：嘉晨西海（杭州）生物技术有限公司

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JCXH-211注射液的规格：12.5μg（0.5ml）/瓶；用法用量：选择肿瘤病灶进行瘤内注射，可以选用靶病灶或者非靶病灶。选择注射的病灶数量由研究者根据患者的一般情况和耐受性决定。 Ia期：计划在2个剂量组中进行剂量递增研究，分别为50μg 和100μg，4周给药一次。Ib期剂量组：RP2D，4周给药一次。用药时程：单次给药，每28天给药一次。

特瑞普利单抗注射液的规格：240mg（6mL）/瓶、80mg（2mL）/瓶；用法用量：3mg/kg，静脉输注Q2W或固定剂量240mg，静脉输注Q3W；28天一个周期。

1、男性或女性患者，年龄18～75岁。

2、经病理和/或细胞学明确诊断的恶性实体瘤患者，经标准治疗（最佳支持治疗除外）后进展或对标准治疗不耐受，包括既往接受过抗PD-1抗体治疗的患者；或已批准为适合接受特瑞普利单抗的患者。

3、一般状况评分ECOG0～1分。

4、预计生存期3 个月以上。

5、根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），患者至少有1个可测量或可评价的肿瘤病灶，基线期最长径≥10mm（如果是淋巴结，要求短径≥15mm）。

6、至少有一个适于进行瘤内注射的病灶（病灶长度至少为10mm，不超过80mm）。

7、患者应具备充足的骨髓储备功能，或无肝肾凝血功能障碍，实验室检查值须满足下列条件：a.绝对中性粒细胞计数＞1.5×109/L，且白细胞计数＞3×109/L； b.血小板计数＞80×109/L；c.血红蛋白＞90g/L；d.血清肌酐＜1.5×正常值上限（ULN）且Cockroft-Gault 公式计算的肌酐清除率＞50 mL/min；e.如无证实的肝转移，AST、ALT＜2.5×ULN；如有证实的肝转移，AST、ALT＜5 ×ULN； f.如无肝转移，总胆红素＜1.5×ULN；如有肝转移或Gilbert 综合征患者（高间接胆红素血症），总胆红素＜3×ULN；g.国际标准化比率（INR）＜1.5，且活化部分凝血酶原时间（APTT）＜1.5×ULN。

8、促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）均在正常值±10%范围内。

9、患者无脑转移，或无症状性脑转移，或脑转移治疗后稳定超过4周。

10、研究治疗开始时，任何既往全身治疗必须已过去4周以上，患者既往治疗的毒性必须恢复至1级或以下（通过替代疗法治疗的脱发、白癜风、周围神经病变或内分泌病变患者除外）。

11、女性患者必须符合以下标准之一：绝经至少连续12个月；手术导致不能生育；或使用可靠的避孕方式。应由研究者和患者讨论后决定采取适当的避孕措施。有生育能力的女性患者必须同意在研究治疗期间和研究药物末次给药后至少180天内使用可靠的避孕措施。女性在开始研究药物治疗前72小时内的妊娠试验结果必须为阴性。

12、男性患者必须同意在研究治疗期间和研究药物末次给药后至少180天内采取避孕措施且禁止捐精。

13、患者自愿签署知情同意书，预期的依从性好。

1、已知或怀疑对研究药物成份或其类似物过敏；对另一种单克隆抗体有过敏史。

2、既往接受过IL-12治疗（单独治疗或作为治疗方案一部分）的患者，但参与过单次瘤内注射给药耐受的患者除外。

3、患者既往接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物治疗，或接受过直接针对另一种刺激性或共抑制性T细胞受体（例如CTLA-4、OX-40、CD137）的药物治疗，且因3级或更高级别的免疫相关不良事件（irAE）而停止治疗。

4、在首次给药前2周内使用过免疫抑制药物的患者，但鼻内、外用、吸入性皮质类固醇、局部类固醇注射、生理剂量不超过10mg/天的全身性皮质类固醇或等效药物或作为超敏反应的术前用药的类固醇除外。

5、筛选时或计划在研究期间接受抗凝治疗的患者。允许使用低剂量（预防性）抗凝药物如低分子肝素、低剂量法华林、磺达肝癸钠等。

6、患者存在任何不稳定或可能影响其安全性或研究依从性的其他任何疾病或医学状态，任何严重或未控制的系统性疾病，包括严重心脏病（如纽约心脏协会3或4级充血性心力衰竭、6个月内的急性冠状动脉综合征）、脑血管病、未控制的糖尿病、未控制的高血压、严重感染、活动性消化道溃疡、免疫功能异常等。

7、难以控制的腹水或胸腔积液。

8、女性患者妊娠或处在哺乳期。

9、研究药物首次给药前：a.接受过化疗、放疗、生物/靶向药物治疗、免疫药物治疗、局部治疗等其他抗肿瘤治疗或参加过其他临床试验采用了或正在采用其他试验性药物治疗且洗脱期未超过4周或未超过该药物的5个半衰期（中药洗脱期不少于14天，非干预性药物临床试验除外）；b.4 周内接受过大手术。

10、可能增加研究和研究用药风险、或者可能会干扰研究结果的其他重度、急性、或慢性的疾病、临床和实验室异常情况。

11、有活动性自身免疫性疾病或者有自身免疫性疾病史但可能复发的患者，但以下疾病的患者不被排除，可以进一步筛选：a. I 型糖尿病；b.甲状腺功能减退（如果仅用激素替代疗法可以控制）；c.受控制的乳糜泻；d.无需全身治疗的皮肤病（例如白癜风、牛皮癣、脱发）；e.其他任何在没有外部触发因素的情况下不会再次发生的疾病。

12、活动性人类免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒、丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染者，无症状的慢性乙肝或丙肝携带者可除外；活动性HBV，HCV 和HIV 感染定义为：a.HBsAg 阳性且HBV DNA≥1000cps/mL（或200IU/mL）；b.抗-HCV 抗体且HCV RNA 阳性；c.HIV 抗体阳性。

13、不能耐受JCXH-211的瘤内注射。

14、有器官或同种异体骨髓移植史者。

15、患者瘤内注射病灶位于主要气道、血管或神经束。

16、患有活动性感染的患者。

17、研究者认为患者有任何原因不适宜参加本试验。

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