DLL3（Delta样配体3）是Notch信号通路的非典型配体，在正常组织中低表达且局限于胞内，但在神经内分泌肿瘤（如小细胞肺癌、胃肠胰神经内分泌癌）中高表达于细胞表面，参与肿瘤干性维持和免疫逃逸。约85%的小细胞肺癌（SCLC）和70%的神经内分泌癌（NEC）患者存在DLL3高表达，成为近年肿瘤治疗的热门靶点。

二、主要药物类型及临床试验进展

1. 双特异性抗体（BiTE/TCE）

塔拉妥单抗（Tarlatamab，安进）

机制：DLL3/CD3双抗，激活T细胞靶向杀伤肿瘤。

临床试验：

III期DeLLphi-304研究（2025年4月）：对比标准化疗，显著延长SCLC患者总生存期（OS），安全性可控。

适应症：已获FDA加速批准用于三线SCLC，正在拓展一线维持治疗。

疗效：二线治疗客观缓解率（ORR）40%，中位缓解持续时间（DoR）9.7个月。

IBI397（信达生物）

进展：国内首个DLL3/CD3双抗，2024年8月获NMPA受理临床申请，适应症为SCLC及神经内分泌癌。

2. 抗体偶联药物（ADC）

ZL-1310（再鼎医药/宜联生物）

机制：靶向DLL3的ADC，载荷为拓扑异构酶I抑制剂。

临床试验：

Ia期数据（2024年ENA大会）：ORR达74%（19例可评估患者），颅内病灶控制率93%，计划2025年启动Ib/II期研究（NCT06885281），覆盖大细胞神经内分泌癌（LCNEC）等实体瘤。

优势：采用蛋白酶可裂解连接子，DAR值8，安全性良好（≥3级不良事件发生率20%）。

SHR-4849（恒瑞医药）

进展：临床I期（NCT06443489）显示ORR 73%（11例SCLC患者），已与IDEAYA Biosciences达成10.45亿美元全球授权合作。

IBI3009（信达生物）

合作：2025年1月与罗氏达成全球合作，首付款8000万美元，推进临床I期研究（适应症：实体瘤）。

3. 细胞疗法（CAR-T/TILs）

ZG006（泽璟制药）

机制：CD3/DLL3/DLL3三抗，同时靶向DLL3的两个表位，增强结合力。

进展：国内三线SCLC的II期入组中，美国IND已获批。

LB2102（南京传奇生物/诺华）

适应症：肺大细胞神经内分泌癌，临床I期进行中。

4. 三特异性抗体及其他

MK-6070（默沙东/第一三共）

机制：DLL3/CD3/Albumin三抗，延长半衰期。

进展：2024年8月启动神经内分泌癌的I/II期研究。

三、联合治疗策略

免疫联合：

再鼎医药探索ZL-1310联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗，增强抗肿瘤免疫应答。

化疗增效：

安进塔拉妥单抗联合拓扑替康，拟挑战SCLC一线治疗标准。

四、中国药企的全球布局

信达生物：覆盖DLL3双抗（IBI397）、ADC（IBI3009）及CAR-T多管线。

恒瑞医药：SHR-4849 ADC海外授权，首付款7500万美元。

泽璟制药：ZG006三抗临床进度领先，国内II期入组中。