2025年4月中国上海科学家团队在CAR-T细胞疗法领域取得重大突破，使得原本高达120万元/针的抗癌疗法成本有望降至10万元以下。“现货型”CAR-T疗法研发成功，通用型CAR-T细胞疗法，通过健康供体的T细胞批量制备，一份供体血液可满足500-1000名患者需求，成本不足10万元。在临床试验中，5名接受该疗法的患者均实现完全缓解，其中一位全身瘫痪患者仅用3个月即可独立驾车复诊。传统CAR-T疗法需“一人一药”个体化定制，耗时长（2-4周）、成本高（单次制备成本数十万元），而新疗法采用标准化生产，大幅降低成本。这一突破标志着细胞疗法从“富豪专享”迈向“大众可及”，《人民日报》评价其为“科技让生命平等”的典范。

（一）TIL细胞疗法

2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准该公司的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel），用于治疗晚期黑色素瘤。lifileucel是首款获批的TIL疗法，也是首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法。

C-144-01是一项Ⅱ期临床试验，旨在评估Lifileucel（LN-144）在经抗 PD-1治疗和BRAFi±MEKi治疗后进展的晚期黑色素瘤患者的疗效和安全性。研究纳入了66例既往免疫（100%接受过PD-1单抗治疗，80%接受过CTLA-4单抗治疗）、靶向（23%）多线治疗后进展的晚期黑色素瘤患者，44%患者有肝或脑转移，平均靶病灶直径总和106mm，40.9%患者LDH水平升高。2021年ASCO年会上公布的数据显示，TIL治疗后客观缓解率（ORR）高达36.4%，其中2例达到完全缓解（CR），22例达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为80.3%，中位缓解持续时间（DOR）仍未达到。在黑色素瘤难治人群中取得了近40%的ORR，即使PD-L1阴性的患者也有响应，这给免疫耐药患者和难治患者带来了新的治疗希望。

临床试验患者治疗前后比较

2022年ESMO会议上，首个评估TIL疗法在实体瘤中疗效的Ⅲ期研究结果公布。该研究探索了TILs治疗比对Ipilimuamb（3mg/kg Q3W up to 4次），在晚期黑色素瘤中的疗效。入组标准为最多一线治疗失败之后，不能接受过免疫的治疗。

研究共入组168例患者，86%是PD-1经治的患者（20%为辅助治疗，60%为晚期治疗），20%左右的患者LDH升高，BRAF突变约40%。中位随访33个月。该研究的TILs成功率非常高，在细胞治疗组84名患者中，只有4名患者最后没有接受治疗，其中只有1名是由于无法培养足量的TILs回输。疗效方面，首要终点PFS阳性。TIL和IPI组中位PFS分别为7.2个月和3.1个月（HR 0.50，P<0.001）。次要终点，ORR分别为49%和21%，CR率为20%和7%，OS为25.8个月和18.9个月（P=0.39）。安全性方面，无论是在治疗前的清淋化疗时期，还是在TILs IL2治疗期间，3级以上的毒性都要接近100%。相比而言，IPI组的3级毒性为57%，但未发生治疗相关的死亡。

该Ⅲ期研究，证实了TILs的治疗较IPI在晚期黑色素瘤后线治疗，特别是PD-1治疗失败后的，具有更佳的疗效。从这项研究的阳性结果来看，TILs有望成为晚期黑色素瘤二线治疗的选择，从有效率和PFS时间来看，TILs治疗也明显优于目前的其它二线选择，包括PD-1联合IPI治疗、IPI单药、或者PD-1联合抗血管TKI治疗。但存在问题还是TILs技术本身在临床上的可及性、不同中心开展该技术的规范性和一致性、以及TILs治疗的安全性。作为晚期的后线治疗选择，如何优化和统一细胞治疗的技术，保证成功率和安全性，是TILs未来在真实临床大面积推广的保证。

国内重点在研TIL疗法（图表来源于网络）

TIL细胞疗法相关链接：

①TIL细胞疗法国外售价51.5万美金，国内尚有少量免费的临床项目名额

②TIL细胞疗法国外售价51.5万美金，国内尚有少量免费的临床项目名额，肿瘤完全消失已近3年

③肿瘤快速深度缓解(一针治愈)新方法

④官媒“解放日报”报道颠覆性肿瘤新疗法让国外近400万一针治愈肿瘤变成平民价

⑤美国370万一针治愈肿瘤的细胞疗法国内也有免费的临床名额且更先进一代

⑥肿瘤耐药也不怕，新疗法还能让晚期肿瘤完全消失

⑦新靶点、新疗法、一针治愈、晚期肿瘤病灶全消失，还免费

⑧基因修饰后的“一针治愈肿瘤”的细胞疗法会不会威力更猛？已有两例病灶完全消失，疾病控制率83.3%

⑨晚期肿瘤患者已活了15年，正规的细胞治疗终将取代化疗?

（二）TCR-T疗法

2024年8月1日，美国FDA批准其在研工程化T细胞疗法Tecelra（afami-cel）用以治疗既往接受过化疗的某些HLA类型的晚期MAGE-A4+滑膜肉瘤成人患者。Afami-cel为首款用于治疗实体瘤的工程化T细胞疗法，也是十多年来治疗滑膜肉瘤的首个有效疗法。

此次获批是主要基于Ⅱ期 SPEARHEAD-1临床试验（NCT04044768）的惊艳数据结果。研究共纳入52例既往接受过3种治疗方案失败的晚期难治性肉瘤患者（44例滑膜肉瘤、8例粘液样圆细胞脂肪肉瘤）。入组接受Afami-cel治疗后，经过32.6个月的中位随访，结果显示：

1、总体缓解率（ORR）：全部入组患者的总体缓解率（ORR）达到37%；其中，滑膜肉瘤患者ORR为39%，粘液样圆细胞脂肪肉瘤的ORR为25%。这意味着，近40%的晚期肉瘤患者，经Afami-cel治疗后，肿瘤显著缩小（超过30%）甚至消失。

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2、中位总生存期（OS）：中位总生存期（OS）为17个月，明显优于历史对照数据。对于缓解患者2年总生存率（OS）预计高达70%。

国内TCR-T细胞疗法进展最快的是香雪制药，其TAEST16001已进入II期，Ⅱ期临床试验数据显示TAEST16001治疗软组织肉瘤的最佳缓解率达到50%，展现出良好的治疗效果，2024年7月30日TAEST16001被CDE纳入突破性治疗品种名单。

TCR-T具有三大优点：

①靶向性强：TCR-T所使用的抗原可以为精挑细选的肿瘤特异性抗原，不受是否表达在细胞表面的限制，可以为细胞内抗原，对肿瘤细胞的精准靶向性更强。

②渗透性好，TCR-T更容易向实体瘤内部渗透；

③稳定性优，CR-T引入的是完全人源化的结构不易引起机体的免疫排斥，抗抗体产生的概率低。

国内重点在研TCR-T疗法（图表来源于网络）

至此，除了上述两款细胞疗法外，还有CAR-T细胞疗法、CIK细胞疗法及NK细胞细胞疗法等，形成了五驾马车并列齐驱的局面，期待为肿瘤患者的治疗带来新的局面。

靶向Claudin18.2自体CAR-T细胞候选产品CT041的临床试验CT041-CG4006 （NCT03874897）最终结果于2024年6月3日在线发表于《Nature Medicine》杂志，并且该结果于2024年6月3日在ASCO上进行口头报告。

该研究一项单臂、开放标签的I期临床试验，旨在评估CT041在Claudin18.2阳性的晚期消化系统肿瘤患者中的安全性和有效性。2019年3月26日至2022年1月21日期间进行患者入组，共有98例患者接受了CT041输注。截至数据截止日期（2024年1月26日），中位随访时间为32.4个月（95% CI，27.3–36.5个月），最长随访时间为41.0个月。

结果显示，CT041治疗的整体耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLTs），也未发现长期随访相关并发症。其安全性特征与之前报告的结果基本一致，随访期间未发现新的安全性事件。95例（96.9%）患者出现1级或2级细胞因子释放综合症（CRS），未观察到3级或以上的CRS。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）或治疗相关死亡。

98例患者中有90例（91.8%）基线有靶病灶，其中70例患者显示肿瘤不同程度的肿瘤退缩。在51例CT041单药治疗、存在靶病灶的胃癌/食管胃结合部腺癌患者中，ORR和DCR分别为54.9%（28/51）和96.1%（49/51），mDOR为6.4个月。在所有接受CT041单药治疗的胃癌/食管胃结合部腺癌患者（n=59）中，中位无进展生存期（mPFS）为5.8个月，中位总生存期（mOS）为9.0个月，12个月的生存率为37.3%。临床获益人群（即CR/PR+SD≥6个月）（n=36）的生存获益更加显著，中位无进展生存期（mPFS）为8.4个月（vs 2.6个月，P <0.0001），中位总生存期（mOS）为12.5个月（vs 4.0个月，P = 0.0036）。此外，Claudin18.2高表达且无肝转移或骨转移的胃癌/食管胃结合部腺癌患者（n=35）也显示出更加显著的治疗获益，mPFS和mOS分别为8.4个月（vs 3.7个月，P = 0.00002）和13.1个月（vs 6.3个月，P = 0.0028）。

CT041目前正在进行的试验还有研究者发起的临床试验(CT041-CG4006, NCT03874897)，在中国开展的针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌的确证性Ⅱ期临床试验(CT041-ST-01, NCT04581473)，在中国开展的针对胰腺癌辅助治疗的Ⅰ期临床试验(CT041-ST-05, NCT05911217)，以及在北美开展的针对晚期胃癌或胰腺癌的1b/2期临床试验(CT041-ST-02, NCT04404595)。

（2）GUCY2C （GCC）

GUCY2C即鸟苷酸环化酶 C，又称GC-C，或STa受体/STaR，是一种在肠上皮细胞上表达的跨膜受体，属于鸟苷酸环化酶家族中的一员，是鸟苷酸、尿鸟苷酸和大肠杆菌肠毒素的受体。GUCY2C由GUCY2C基因编码，其蛋白结构由胞外结构域、跨膜区和胞内结构域三大部分组成，属于I型跨膜蛋白。

GUCY2C-cGMP信号轴

①2024年ASCO会议上，北京大学肿瘤医院的齐长松教授对于上述试验进行了深度解读。齐教授讲：相较于2023年ESMO大会上公布的9例患者数据，截至今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会投稿时，本研究已入组了20例患者。其中，包括剂量爬坡阶段的12例患者和剂量扩展阶段的8例患者。这一数据量的显著扩增为我们提供了更为丰富的临床数据支持。

在剂量扩展队列中，观察到了更佳的治疗效果。2023年ESMO大会上，9例患者中仅有1例达到客观缓解。此次更新的数据中，特别是在高剂量组（即第3和第4个剂量组），客观缓解率能够达到大约38%，接近40%。与目前已获批的结直肠癌标准3线治疗相比，本研究中的客观缓解率有了近10倍的增长，显示了GUCY2C CAR-T疗法IM96的巨大潜力和优势。

②另一款针对GCC的GCC19 CART细胞疗法，也取得了优异成绩。其客观缓解率较美国标准疗法提高30倍！

GCC19CART是我国自主研发的一款以GCC为靶点的自体CAR-T产品，主要用于治疗复发/难治性转移性结直肠癌。GCC19CART旨在通过将实体瘤CAR-T细胞与靶向CD19的CAR-T细胞配对，来克服传统CAR T细胞在实体瘤恶性肿瘤中的局限性，以放大实体瘤CAR-T成分的增殖和激活，目前美国临床试验CARAPIA-1（NCT05319314）正在进行中。

在2024年5月8日，美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）第27届年会上，重点介绍一项在中国进行的Ⅰ期2个剂量爬坡临床试验的数据。本研究共入组21例复发性或难治性转移性结直肠癌患者，将其分为两组，即1级剂量组（13例，1x106 CAR-T/kg）、2级剂量组（8例，2x106 CAR-T/kg）。先给予白细胞去除术、淋巴细胞清除化疗（环磷酰胺+氟达拉滨），之后再进行GCC19CART回输治疗，结果显示：

1、客观缓解率（ORR）：根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1），两个剂量组的综合总客观缓解率(ORR)达28.6%（6/21），即6例患者经CAR-T治疗后，肿瘤体积缩小达30%。其中，1级剂量组的ORR达15.4%(2/13)，而2级剂量组的ORR达50%(4/8)。

值得一提的是，2级剂量组的中位随访时间（mOS）已超过2年（24个月），mOS要明显优于美国FDA批准的标准三线药物（其mOS仅为6-8个月）。

2、中位总生存期（OS）：1级剂量组的中位总生存期（OS）为13.3个月，而2级剂量组的中位OS为18.3个月。

3、中位无进展生存期（PFS）：1级剂量组的中位无进展生存期（PFS）为1.9个月，而2级剂量组的中位PFS为6.3个月。

总之，上述初步结果表明，GCC19CART在治疗复发性或难治性转移性结直肠癌中，显示出与治疗剂量相关的良好疗效，且安全性可控。

详见CAR-T细胞疗法一针治愈越来越多种类的肿瘤而不再限于血液肿瘤

（3）GPC3 肝癌

GPC3全称Glypican-3，是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员，GPC3由核心蛋白和硫酸乙酰肝素链组成，通过调节Wnts、Hedgehogs、成纤维细胞生长因子-2 (FGF-2)和骨形态发生蛋白(BMPs)的活性在细胞生长和分化中发挥重要作用，研究发现当GPC3表达提高后，促进C-myc的表达，形成正反馈信号回路，最终导致HCC的发生与发展。GPC3主要表达于多种恶性实体肿瘤中特异性高表达（如肝细胞癌、鳞状非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌等），几乎不表达于健康成年人中，而且以可溶形式（sGPC3）释放到外周，结合AFP，可进一步提高肝脏肿瘤无创诊断的敏感性。因此，GPC3成为HCC的新的诊断和治疗靶点。

截至2024年3月14日，研究中有24名患者中的23名符合有效性评估的条件。在中位5.82个月随访期间，在22例可评估疗效患者中，有90.9%的患者出现包含肝内与肝外的肿瘤缩小，中位缩小幅度为44.0%（范围：3.4-94.4%）。接受所有剂量水平治疗患者的疾病控制率为90.9%，客观缓解率为50.0%。在接受剂量水平4的患者中，其ORR达57.1%。

所有患者的安全性均可评估。试验中未观察到剂量限制性毒性和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）事件。22名（91.7%）患者出现细胞因子释放综合征（CRS），仅1名（4.2%）为3级CRS。最常见的≥3级不良反应是淋巴细胞减少（100%）、中性粒细胞减少（70.8%）、血小板减少（37.5%）和转氨酶升高（16.7%）。所有不良反应均为可逆。

（4）上皮细胞黏附分子（EpCAM）

EpCAM是一种保守的I型跨膜糖蛋白，大小为35kDa，在高等真核生物的上皮细胞上表达。它最初被发现是一种癌细胞表面抗原，此后作为癌症标志物在诊断、预后和治疗干预方面的应用获得了巨大的重要性。其在多种上皮细胞来源的肿瘤中高表达，特别在消化系统恶性肿瘤中高表达，且表达均一（表达率90%），而在正常组织中表达量较低。

IMC001是一种自体 EpCAM 靶向 CAR-T 细胞，其开发旨在通过靶向EpCAM，解决转移和复发难题，为晚期消化系统肿瘤提供一种新的治疗选择。在2024年ASCO大会上公布了IMC001的研究结果。

自2021年8月18日至2023年5月8日，共有11例患者接受了IMC001 CAR-T细胞输注。截止日期（2024年3月31日），在至少进行了一次疗效评估的10例患者中，IMC001输注显示出了良好的安全性和90%的疾病控制率。低剂量组中有1例患者（占1/3，33.3%）和中等剂量组中有2例患者（占2/5，40%）实现了部分缓解（PR）。中等剂量组中有3例的患者在研究截止时已存活超过10个月，其中有1例患者在第24周时确认达到了PR，并在第27周进行了根治性胃切除手术，至截止日期已存活超过22个月。

（5）B7-H3

B7-H3（也称为CD276）是一种免疫检查点分子，在正常组织中无表达或低表达，而在胶质母细胞瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，鳞状细胞癌，黑色素瘤和其他恶性实体瘤中具有高表达。B7-H3促进肿瘤转移，和不良临床预后相关。因此，B7-H3可作为细胞免疫的理想靶点。

CD19是表达于B淋巴细胞及滤泡树突状细胞（DC）的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超家族成员，位于16号染色体短臂上（16p11.2），是编码556个氨基酸的Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子量为95kD。CD19通过B细胞受体依赖和非依赖方式调节B细胞的发育、增殖和分化，与B细胞活化、信号传导及生长调节密切相关，是B淋巴细胞表面的一种功能受体分子，在B细胞抗原受体识别抗原时构成B细胞双重抗原结合模型，参与B细胞内Ca2+的转运,调节B细胞的活化与增殖。

CD19靶点图

CD19 作为重要标志物被广泛应用于白血病、淋巴瘤及免疫系统疾病的诊断和预后判断。目前临床上以CD19 为靶点治疗恶性肿瘤的手段主要是嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T 细胞治疗）和抗体偶联药物（ADC）。

近期《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表了cemacabtagene ansegedleucel（cema-cel；曾用名ALLO-501/A）治疗复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）的1期 ALPHA和ALPHA2 临床研究结果。

ALPHA/ALPHA2 研究是单臂、多中心、开放标签的1期试验。数据截止日期（2024年9月26日), 研究共纳入了87例接受过多线治疗的 R/R 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者。其中，33名未接受过CD19靶向CAR-T疗法的R/R LBCL患者接受了采用关键性研究中选定工艺制造的cema-celALLO-501治疗。

结果显示：所有研究中使用的治疗方案均显示出临床获益，其中所选定用于2期试验的方案获得了最高的ORR和CR，分别为67%和58%。此外，达到CR的患者表现出持久的疗效，其中位缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为23.1个月、24个月和尚未达到。对于接受所选定2期试验方案的患者，其中位DOR为23.1个月，而中位OS尚未达到。安全性方面与已获批的自体CD19靶向CAR-T细胞疗法一致。在临床试验中，未观察到移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或高级别细胞因子释放综合征（CRS）等严重不良反应。这一结果对于患者而言无疑是一个好消息，因为它意味着在接受cema-cel治疗时，患者不必过于担心潜在的安全风险。

值得注意的是：在临床试验中，未观察到移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或高级别细胞因子释放综合征（CRS）等严重不良反应。这一结果对于患者而言无疑是一个好消息，意味着在接受cema-cel治疗时，患者不必过于担心潜在的安全风险。

除了上述靶点外，目前还有多款CAR-T临床试验火热进行中，例如：

CAR-NK细胞疗法

CAR-NK细胞疗法:经过CAR结构修饰后的NK细胞，能够高效的识别肿瘤细胞，并通过释放杀伤介质、诱导靶细胞凋亡等多种手段杀伤肿瘤细胞。在临床前和临床试验中，科学家们越来越关注更具成本效益、安全、有效的“现货型”细胞疗法。

目前研究中使用的NK细胞主要有四种来源：供体或自体的外周血单核细胞（PBMC）、NK细胞系培养、脐带血（UCB）、人胚胎干细胞（hESC）/诱导多能干细胞（hiPSC）.

CAR-NK细胞疗法在肿瘤治疗领域进展

2021年12月CAR-NK细胞疗法临床试验数据统计

国内首个“现货型”CAR-NK临床试验获药监局批准：2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素（Mesothelin,MSLN)嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液”（简称：CAR-NK注射液）的临床试验申请。

“现货型”CAR-NK疗法向“癌王”胰腺癌发起进攻：近年来，随着医学临床研究的深入，人们发现大约60%~80%的胰腺癌表达前列腺干细胞抗原（PSCA），CytoImmune与City of Hope合作开发了一种针对PSCA的嵌合抗原受体（CAR），用于转导到人类自然杀伤 （NK）细胞中，还敲入了分泌性IL-15，维持NK细胞的存活。

研究团队采用CYTO NK-203疗法（一种现成的同种异体 CAR-NK 细胞疗法，源自脐带血，可以提高NK细胞安全性和杀伤功效的一种潜在的疗法），在人类转移性胰腺癌小鼠模型中发现以PSCA为靶点的“现成”的CAR-NK疗法能够显著抑制胰腺癌：在小鼠体内持续存活超过90天，显著延长其寿命，且未显示出治疗相关毒性。

2022年1月10日，Fate Therapeutics公司宣布， 美国FDA已批准FT536的新药临床研究（IND）申请。FT536是一款经过多重工程修饰、诱导多能干细胞（iPSC）衍生的 “即用型”CAR-NK细胞疗法，FT536表达一种特异性靶向I类主要组织相容性复合体（MHC）相关蛋白A和B(MICA/MICB)α3结构域的新型CAR。MICA和MICB属于应激蛋白，在许多实体瘤上高水平表达。 此次FT536获批临床研究， 表明MICA和MICB正在成为广泛的实体瘤中令人兴奋的癌症免疫疗法靶标。关于此款疗法的多中心I期临床试验开展的肿瘤类型包括：晚期非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。

2019年我国研究学者发表靶向NKG2D的CAR-NK细胞治疗结直肠癌患者研究，其初步疗效值得肯定。3例转移性结直肠癌患者，前两例患者腹腔输注低剂量 CAR-NK 细胞后，可观察看腹水生成量减慢以及腹水样本中肿瘤细胞的数量急剧减少；第三例肝转移瘤患者采用超声引导下瘤内经皮注射和腹腔内灌注方式输注 CAR-NK细胞后，多普勒超声可见肝部肿瘤快速缩小，(PET-CT）提示经治疗的肝病灶为完全代谢反应。3 例患者在治疗过程中均无出现3级或以上的不良事件。

波兰罗兹医科大学研究者在国际分子科学杂志（International journal of molecular sciences）发表了关于CAR-NK细胞治疗实体瘤的综述，该综述中提到一项CAR-NK治疗胰腺导管腺癌伴肝转移的案例：一名46岁男性胰腺癌患者被诊断为胰腺导管腺癌（PDAC）伴肝转移（T4N1M1，Ⅳ期），该患者接受ROBO-1特异性CAR-NK细胞输注治疗。治疗前，胰腺病变伴有淋巴浸润和肝脏多处高代谢病变，每周输注ROBO-1导向的CAR-NK细胞和瘤内注射（肝转移）治疗。5个月内胰腺病变和肝转移得到控制。

a、b治疗前，胰腺病变；c、d5个月内得到控制

EVM16是一款云顶新耀自研、AI算法驱动识别肿瘤新抗原的新型mRNA个性化肿瘤治疗性疫苗。根据每位患者特有的肿瘤细胞突变，使用自主研发且具备自我迭代能力的EVER-NEO-1“妙算”肿瘤新抗原人工智能AI算法系统，识别出具有较高免疫原性的肿瘤新抗原，并设计出编码数十种肿瘤新抗原的mRNA治疗性疫苗。EVM16通过脂质纳米颗粒（LNP）递送系统在体内进行高效的抗原呈递，激活患者自身的新抗原特异性T细胞免疫，进而达到杀伤肿瘤细胞和治疗癌症的目的。

EVM16CX01是EVM16开展的首次人体试验，由北京大学肿瘤医院和复旦大学附属肿瘤医院发起，旨在评估EVM16注射液单药及联合PD-1抗体治疗在晚期或复发实体瘤受试者的安全性、耐受性、免疫原性和初步疗效的剂量递增及扩展研究。

在临床前研究中，不同小鼠模型接种EVM16疫苗，均刺激产生了强烈的肿瘤特异性T细胞反应。在同基因小鼠模型中，EVM16显著抑制了肿瘤生长。EVM16与PD-1抗体联合使用时，二者具备协同作用，这为临床环境下EVM16与检查点抑制剂的联合应用提供了支持。此外，临床前毒性研究表明，EVM16重复给药的安全性良好，耐受性佳。

北京大学肿瘤医院沈琳教授评述：EVM16利用mRNA技术，为患者“量身定制”抗癌方案，激活患者自身的肿瘤特异性免疫反应，进而识别并攻击肿瘤细胞。“尤其令人振奋的是，在临床前研究中，EVM16疫苗与PD-1抗体联合使用展现出显著的协同抗肿瘤效果，展现出更广阔的临床应用前景，这表明EVM16有望提供更为多样化的治疗策略。”

2025年3月27日我国学者成功研发出全球首个兼具抗原内质网靶向与免疫激活双功能的新型疫苗佐剂——SABER。这项技术不仅打通了疫苗免疫的“最后一公里”，更被国际同行誉为“疫苗工程的里程碑”。

下边为大家细数肿瘤治愈的新希望

2022年6月，BNT116的Ⅰ期临床试验在7个国家（英国、德国、匈牙利、波兰、西班牙、土耳其和美国）的34个地点进行。旨在确定BNT116单药以及BNT116联合（Cemiplimab、多西他赛或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抗体）治疗晚期或转移性NSCLC患者和放化疗后无法切除的NSCLC患者的安全性和安全剂量；以及确定BNT116联合Cemiplimab和化疗联合作为可切除NSCLC的新辅助治疗的安全性和可行性。

2023年公布的一项针对BNT116疫苗的Ⅰ期试验的初步结果显示，BNT116疫苗单独使用或者与Cemiplimab联用，患者的耐受性良好，该试验预估2028年完成。

2023年4月，BNT116的Ⅱ期临床试验启动，将在美国、欧洲和其他全球地区招募约100名未经治疗的3B、3C或4期鳞状或非鳞状NSCLC患者（NCT05557591）。研究分为两个阶段：

第1阶段旨在评估BNT116单独或与Cemiplimab联合使用对在一线治疗PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC的安全性和耐受性；

第2阶段评估这两种药物联用及Cemiplimab单药治疗在相同患者群体中的客观缓解率和肿瘤负荷减轻情况。目前这项研究正在进行中并正在积极招募患者，预计在2027年试验结束。

BNT116有望在未来为NSCLC患者带来更加有效的治疗方案，提高病人的存活率和生活质量，也将为癌症治疗领域带来新的突破。

目前mRNA-4157联合帕博利珠单抗与安慰剂联合帕博利珠单抗辅助治疗非小细胞细胞肺癌根治术后辅助治疗的3期随机、双盲、安慰剂和阳性对照药对照临床研究 (INTerpath-002)正在进行中。

结果显示：疫苗接种组和对照组患者的中位随访时间为48.4个月和38.8个月。消融对照组有3名患者死亡，而所有接种疫苗的患者均存活。这意味着，12名接受疫苗的患者生存期长达4年以上。

两组患者的1年和2年复发率分别为18.2%vs.33.3%和36.4%vs.51.4%。总体而言，所有患者均引发了至少一种可测量的反应。患者接种疫苗后，对60-90%的肿瘤新抗原肽产生免疫反应。此外，接种疫苗后患者外周血中CD4和CD8阳性效应记忆T细胞均呈增加趋势，PD-1阳性T细胞减少。

接种BNT122疫苗前后患者腹部MRI对比

2024年AACR年会上，研究者报告了最初研究的长期随访结果。经过中位3年的随访，8例疫苗诱导T细胞应答患者的中位无复发生存期（未达到）明显长于未出现免疫应答的患者（13.4个月）。并且，其中的6例在接种疫苗3年后分离的CD8+ T细胞对靶向新抗原仍有反应，保持无病状态。

一项旨在比较Autogene cevumeran联合阿替利珠单抗和FOLFIRINOX对比标准治疗FOLFIRINOX在可切除胰腺癌患者中的疗效和安全性的随机Ⅱ期临床试验，正在进行中。计划在全球近80个地点招募约260名患者。

（5）前列腺癌

一项Ⅰ期临床试验中共12例去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者接受了256μg（ n=3）、640μg（n=3）或1280μg（n=6）的CV9103（mRNA疫苗）治疗，在第1、3、7、15和23周分别经皮内给药。Ⅰ期临床试验确定的推荐Ⅱ期剂量为1 280μg。Ⅱ期临床试验中，共有44例CRPC患者接受了1280μg CV9103治疗。主 要终点为安全性，次要终点是免疫原性。

44例CRPC患者的中位总生存期（mOS）为 29.3 个月，转移性CRPC患者亚组（ n=36）的mOS为31.4个月。在26例可通过体外酶联免疫吸附法等技术评估免疫反应的转移性CRPC患者中，对CV9103有反应的患者（n=20）与无反应者（n=6）相比，具有更好的临床获益， 对 CV9103 产生的反应性抗原数量多的亚组较数量低的亚组生存更具有优势。

（6）恶性黑色素瘤

BNT111正是一种即用型治疗性疫苗，它能编码4种非突变的肿瘤相关抗原（NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶和TPTE）。这些抗原在超过90%的皮肤黑色素瘤中表达。美国FDA在2021年授予BNT111快速通道资格。

BTN111在其前期的Ⅰ期试验（LipoMERIT研究）中，显示了良好的效果。该研究共入组了115 例至少表达上述1种抗原的ⅢB/C及Ⅳ期黑色素瘤患者。采用初始/重复强化方案静脉注射BNT111。

患者被分为7个剂量递增队列（目标剂量范围为7.2～400.0μg）和3个剂量扩展队列（14.4μg、50.0μg和100.0μg），旨在研究BTN111的疗效和安全性。

入组患者被分组入有疾病证据（ED）组或无疾病证据（NED）组来评估有效性和安全性，并通过干扰素 -γ 酶联免疫吸附法分析免疫原性。

结果显示：所有剂量组均出现肿瘤的消退，大多出现部分缓解（PR）或者疾病稳定（SD）的患者都能展现出持续的疾病控制，部分患者疾病控制时间长达 2 年多。NED 组患者临床疗效良好，中位无病生存期（mDFS）为34.8个月。

安全性方面两组患者相似，主要为轻至中度发热或寒战等类似流感的表现，大多早发、短暂且可使用退热药控制。

2024年7月31日，公布BNT111的2期临床试验积极顶线数据。分析显示，试验达成主要终点，BNT111联合PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab）联合疗法能够显著改善无法切除的晚期黑色素瘤患者的总缓解率（ORR）。

（7）胶质母细胞瘤

研究者们利用患者自身的肿瘤细胞来制造个性化mRNA疫苗，且使用了一种新的复杂递送机制。具体来说，科学家们开发了“洋葱样”多层RNA脂质颗粒聚集体(lipid particle aggregates，LPAs)，以大大增强肿瘤mRNA抗原的载荷包装和免疫原性。

结果显示：在首批接受治疗的4名成年患者中，治疗效果良好，包括重新编程TME、引发胶质母细胞瘤患者的适应性免疫等。最令人印象深刻的是，该疫苗在注射后48小时内，即可将“冷肿瘤”迅速转变为“热肿瘤”，从而产生快速且持久的抗癌免疫反应！目前，这些患者的生存期和无病生存期都已超过了预期！

（8）其他实体肿瘤（头颈部肿瘤、结直肠癌等）

Keynote603研究旨在评估mRNA-4157单独治疗已切除原发肿瘤的实体瘤患者（A 部分）和联合帕博利珠单抗治疗晚期/转移性实体瘤患者（B部分）的安全性和有效性。

Ⅰ期临床试验中，13例已切除原发肿瘤的实体瘤患者均完成 mRNA-4157 肌内注射最多9个周期的治疗，其中11例患者在接受第1剂mRNA-4157后75周（近19个月）内没有出现疾病复发，且未观察到 3 级及以上TRAEs发生。

扩展队列的中期分析结果显示，63例联合治疗患者中:

① 3例患者（1例头颈部鳞状细胞癌， 1 例结直肠癌和1例前列腺癌）达到了完全缓解（CR）；

②8例患者（4例头颈部 鳞状细胞癌、2例小细胞肺癌、1例膀胱癌和 1例子宫内膜）达到了PR。

③10例人乳头瘤病毒（HPV）阴性头颈部鳞状细胞癌患者中，客观缓解率（ORR为 50%，（1例 CR，4例PR，4例 SD），mPFS为9.8个月，这与帕博利珠单抗单药的效果相比是有利的。

安全性方面：所有剂量 mRNA-4157 均可耐受，未出现 DLT，未有3/4 级TRAEs及SAEs发生。