2024年11月21日

memo - Magazine of European Medical Oncology

概括

胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种高度致命的恶性肿瘤，5 年生存率低。大多数 PDAC 病例都存在KRAS突变，主要发生在第 12 个密码子上，其中最常见的是G12D突变。虽然像索托拉西布这样的选择性抑制剂已在KRAS G12C突变的 PDAC 中显示出良好的治疗前景，但这些突变非常罕见，且耐药性发展迅速。针对KRAS G12D等更常见突变的治疗正在进行中，MRTX1133 等化合物已显示出临床前疗效。耐药机制包括继发性突变和通路再激活，这促使人们开发泛 ( KRAS ) RAS抑制剂（例如 RMC-6236）以及针对上游效应分子的联合治疗策略。KRAS 靶向疫苗和 T 细胞受体 (TCR) 疗法等新方法提供了更多潜力。持续的临床试验对于优化 PDAC 的KRAS靶向疗法至关重要。

介绍

胰腺导管腺癌 (PDAC) 仍然是最致命的恶性肿瘤之一，其 5 年生存率持续较低。在 3 期随机试验中，转移性 PDAC 患者的中位总生存期 (OS) 尚未超过 12 个月。PDAC 药物治疗进展有限，尤其是在靶向药物和免疫疗法方面。除种系BRCA突变外，几乎没有发现可操作的变异，导致 PDAC 常规临床实践中分子谱分析的应用不一致。

KRAS

概述

PDAC 治疗仍然具有挑战性的原因之一是大多数 (90%) 病例的分子结构均一。最常见的致病驱动因素—— KRAS、CDKN2A、TP53和SMAD4——在肿瘤的发生和维持中起着关键作用。KRAS 突变发生在多步骤遗传发病机制 (PanIN) 的早期，是 PDAC 的主要致癌驱动因素，使其成为一种 KRAS依赖性癌症。大多数KRAS突变发生在第 12 个密码子上，其中G12D最为常见 (35–40%)，其次是G12V (20–30%)、G12R (10–20%)、Q61 (~5%)、G12C (1–2%) 和其他罕见突变 (图1)。

图1 基于 QCMG 通过 cBioPortal 提供的数据，胰腺导管腺癌临床样本 (n=348) 中KRAS突变变异的流行率

作用方式

KRAS蛋白是一种小型GTP酶，在活性状态（开启，与GTP结合）和非活性状态（关闭，与GDP结合）之间循环。在活性状态下，KRAS通过效应蛋白的RAS结合域(RBD)促进下游信号传导，例如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、RAF-MEK-ERK通路和磷酸肌醇3激酶(PI3K)通路。鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)促进KRAS从关闭状态到开启状态的转变，GEF降低KRAS-GDP亲和力，使GDP在胞外信号和支架蛋白（例如含有Src同源性2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)）激活后被GTP取代。为了恢复到 OFF 状态，KRAS-GTP 需要水解，这个过程本质上很缓慢，需要 GTPase 激活蛋白 (GAP) 的协助。

不同KRAS突变的临床意义

与KRAS野生型 (WT) PDAC相比， KRAS突变与较差的总生存期 (OS) 相关。许多KRAS突变的病理机制涉及内在 GTPase 活性改变，这会减慢或消除 GTP 水解的速度，使 KRAS 主要处于开启状态。此外，下游效应激酶的激活因特定的KRAS突变而异，可能会影响预后结果。例如，KRAS G12R突变肿瘤的 OS 比KRAS G12D或KRAS Q61突变肿瘤的 OS 更长。KRAS G12D在转移性疾病中更为常见，而KRAS G12R突变在分化良好的肿瘤中更常见。此外，共突变可能导致等位基因特异性的临床结果，例如ARID1A突变与较差的预后相关。

靶向PDAC中的(K)RAS

突变选择性抑制剂

靶向KRAS G12C

尽管KRAS G12C突变仅见于 1.6% 的 PDAC 患者，但它是唯一一种选择性抑制剂已进入临床应用的KRAS突变。从历史上看，KRAS 蛋白一直被认为是“无药可治的”，直到 2013 年，Shokat 等人在 KRAS G12C 中发现了一个新型含半胱氨酸的 Switch II 口袋。CodeBreaK 100 试验是一项多中心 I/II 期研究，对 KRAS G12C 选择性共价抑制剂 sotorasib 进行了评估。在 38 名KRAS G12C突变的转移性 PDAC 患者中，确认的客观缓解率 (ORR) 为 21%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 4.0 个月，中位总生存期 (mOS) 为 6.9 个月。 KRYSTAL-1 研究阿达格拉西 (adagrasib) 表明，在 21 名 PDAC 患者中，ORR 为 33.3%，疾病控制率 (DCR) 为 81%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 5.4 个月，中位总生存期 (mOS) 为 8 个月。其他几种 KRAS G12C 抑制剂，例如迪瓦拉西布 (divarasib)、奥洛莫拉西布 (olomorasib) 和格列西拉西布 (glecirasib)，目前正在进行（前）临床评估，在胰腺癌患者群体中显示 ORR 高达 40%（表1）。需要进一步研究来验证这些靶向疗法在 PDAC 人群中的临床益处，并评估它们与其他疗法联合使用的疗效。

表1 各种 KRAS G12C 抑制剂在 PDAC 中的疗效和安全性数据报告结果

ORR 总缓解率、DCR 疾病控制率、DOR 缓解持续时间、PFS 无进展生存期、OS 总生存期、TRAE 治疗相关不良事件、G 级、ELE 肝酶升高、NR 未报告、NCT 国家临床试验

针对其他 KRAS 突变体

胰腺导管腺癌 (PDAC) 中最常见的KRAS突变是 KRAS G12D，使其成为治疗干预的关键靶点。然而，KRAS G12D 蛋白的 Switch II 口袋缺少活性半胱氨酸，因此更难用共价抑制剂进行靶向治疗。2021 年，Wang 等人基于阿达格拉西布 (adagrasib) 的结构开发了非共价 KRAS G12D 抑制剂 MRTX1133。临床前数据表明，MRTX1133 可以逆转早期 PDAC 生长并对肿瘤微环境 (TME) 产生积极影响。此外，RMC-9805 是一种共价三复合物 RAS(ON) G12D 选择性抑制剂，已在临床前 PDAC 模型中展现出良好前景，并已于 2023 年美国癌症研究学会年会 (AACR) 上发表。此外，另一种 KRAS G12D 抑制剂 HRS-4642 已进入首次人体 I 期试验，早期结果在 2023 年 ESMO 大会上公布。

突变特异性靶向的快速抗性发展

PDAC 对 KRAS G12C 抑制剂的疗效持续时间通常较短，且耐药性早期便已出现。获得性 KRAS 抑制剂耐药主要通过以下三种机制发生：

1.获得额外的KRAS突变：例如，在KRAS密码子 12、13 或 61 中，导致增强 RAS-MAPK 通路激活或破坏开关 II 口袋的结合。

2.通过改变其他RAS亚型来绕过 KRAS 抑制：其他RAS家族成员（NRAS、HRAS ）的二次突变可以绕过 KRAS 抑制，维持致癌信号传导。

3.下游效应激酶的改变：下游信号传导成分（例如BRAF、MEK1、NF1、PTEN或PI3K）的突变也会通过重新激活信号通路而导致耐药性，尽管 KRAS 受到抑制。

除了获得性耐药机制外，不同的KRAS G12突变还会根据其在“开启”和“关闭”状态之间的循环速度表现出对抑制剂的先天耐药性。GTP 水解速率非常慢或可忽略不计的突变，例如 KRAS G12V 或 G12D，可能被“锁定”在“开启”状态，从而可能使其对“关闭”状态的 KRAS 抑制剂产生耐药性。“开启”状态的抑制剂能更快地阻断效应子结合，而“关闭”状态的抑制剂可能需要更长时间才能完全结合并抑制靶标，这引发了人们对其在这些情况下的疗效的担忧。

克服获得性耐药机制的策略

靶向KRAS上游通路

间接泛 KRAS 抑制可通过靶向参与 KRAS 激活的上游信号蛋白，特别是 SHP2 和 SOS1（Son of Sevenless 1）来实现。多种 SHP2 抑制剂正在研发中，其中一些已进入临床试验阶段。这些抑制剂包括在 ASCO 2024 上展示的 AB-331，以及正在进行 I/II 期临床试验的 RMC-4630、TNO155 和 JAB-3068。此外，SOS1 抑制剂 BI1701963 正在进行 I 期试验，以确定其单药治疗以及与曲美替尼联合治疗 KRAS 突变实体瘤的剂量（NCT04111458）。

泛 KRAS 抑制剂

通过抑制所有KRAS突变体，选择性靶向 RAS 亚型可能提供一种有前景的方法，并有可能解决继发性激活KRAS突变问题。BI-2865 是首个非共价泛 KRAS 抑制剂，已证明对携带常见 KRAS 变异的肿瘤具有临床前疗效。BI-2865 可特异性结合 KRAS 野生型及其突变体中 GDP 结合的 OFF 状态，同时保留 NRAS 野生型和 HRAS 野生型亚型，这可能对维持患者的耐受性至关重要。然而，泛 KRAS 选择性抑制剂临床应用面临的一个关键挑战是，人们对抑制 KRAS 野生型在人体中的作用了解有限，这引发了人们对潜在不良后果的担忧。

泛RAS抑制剂

泛RAS抑制剂的主要挑战在于其对正常组织中RAS野生型（RAS WT）的脱靶效应可能产生毒性，而这些效应可能涉及所有三种RAS亚型（KRAS、HRAS和NRAS）。在2023年ESMO大会上，首创的泛/多KRAS抑制剂RMC-6236（一种RAS选择性三重复合物）的I期试验的初步数据公布，该药物在既往接受过治疗的转移性PDAC患者（n=46）中显示出良好的疗效，ORR为20%，DCR为87%。此外，RMC-7977已在各种临床前胰腺癌模型中显示出疗效。 RMC-6236 和 RMC-7977 均为三重复合物抑制剂，需要亲环蛋白 A 靶向 KRAS、NRAS 和 HRAS 野生型和突变型异构体的 GTP 结合活性 (ON) 状态。亲环蛋白 A 在肿瘤细胞中的富集或 RMC-7977 特异性靶向 RAS 的 GTP 结合 ON 状态的能力，或许可以缓解安全性问题。

其他(K)RAS导向方法

细胞疗法

在高度选择性的PDAC患者中，TCR疗法正在涌现令人鼓舞的数据。一例表达靶向KRAS G12D的HLA-C * 08:02限制性TCR的自体T细胞疗法的病例报告显示，在两例化疗难治性PDAC患者中有效，其中一名患者维持了超过6个月的持久部分缓解(PR) 。目前有多项I/II期临床试验正在进行中，评估针对KRAS G12V（NCT04146298、NCT03190941）和KRAS G12D（NCT03745326）的TCR疗法在PDAC中的应用。

KRAS疫苗

疫苗接种有望在不同的 HLA 背景下扩增内源性 KRAS G12 靶向 T 细胞，且生产过程简化且易于获取。迄今为止，传统肽疫苗的免疫原性较差。相比之下，用二酰基脂质修饰抗原（KRAS G12D 和 KRAS G12R 肽）以及佐剂（Toll 样受体 9 激动剂），这些二酰基脂质在注射后可与内源性白蛋白上的脂肪酸结合口袋结合（即 Amph 疫苗），从而有效地将抗原递送至抗原呈递细胞中。纪念斯隆凯特琳癌症中心的 O'Reilly 教授领导的佐剂方案（ELI-002 2P 疫苗；AMPLIFY-201 试验）的首批结果显示，20 例患者中有 16 例生物标志物减少，20 例患者中有 3 例 MRD 生物标志物或循环 DNA (ctDNA) 清除。利用 mRNA 技术针对KRAS突变 PDAC 的疫苗包括 mRNA-5671，它编码 KRAS G12D-、G12V-、G13D- 和 G12C 特异性肽，目前正在与 pembrolizumab 联合用于治疗KRAS突变晚期癌症的 I 期试验（NCT03948763）。

结论

胰腺导管腺癌 (PDAC) 中 RAS 靶向治疗的最佳策略仍未确定。突变型或异构体选择性 KRAS 抑制剂因新生耐药或获得性耐药的出现而面临挑战。另一方面，广谱泛 RAS (ON) 抑制剂可能适用于超过 90% 的 PDAC 患者，但可能会破坏生理性 RAS 野生型信号传导。此类抑制的潜在后果和耐受性尚不明确，这凸显了需要进一步研究如何平衡 RAS 靶向治疗的疗效和安全性。