靶向治疗：精准打击驱动基因

EGFR突变：通过基因检测发现EGFR敏感突变（约占肺腺癌的40%），使用吉非替尼、奥希替尼等靶向药，患者中位无进展生存期（PFS）可达2年甚至更长，部分患者总生存期（OS）超过8年。

ALK融合：针对ALK阳性患者（约占5%），阿来替尼等药物使中位PFS突破34.8个月，联合后续治疗总生存期可达近90个月（约7.5年）。

其他靶点：如ROS1、BRAF、HER2等新型靶向药不断涌现，覆盖更多患者人群。

免疫治疗：激活自身抗癌能力

PD-1/PD-L1抑制剂：帕博利珠单抗（K药）、纳武利尤单抗等药物单用或联合化疗，显著延长晚期患者生存期。例如，KEYNOTE-189研究中，PD-L1高表达患者5年生存率可达31.9%。

双抗及联合疗法：如PD-1/VEGF双抗依沃西单抗对比K药，降低疾病进展风险49%，免疫联合化疗使部分患者生存期突破5年。

抗体偶联药物（ADC）与新型组合Trop2 ADC药物（如Dato-DXd）联合免疫治疗，一线治疗中位PFS达11.1个月，且毒性低于传统化疗。

免疫联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）进一步延长生存期。

今天重点讲讲EGFR各种突变的精细化治疗：

一、经典激活突变（Classical Activating Mutations）

1.外显子19缺失（Exon 19 Deletions）

分子特征：外显子19的短片段缺失（如E746-A750del），导致EGFR激酶结构域持续激活，促进肿瘤细胞增殖和存活。

发生率：占EGFR突变的45%-50%。

一线首选：奥希替尼（第三代TKI），中位PFS约18.9个月（FLAURA研究）。

替代方案：吉非替尼/厄洛替尼（第一代TKI）+ 局部巩固放疗（针对寡转移）。

2.外显子21 L858R点突变

分子特征：21号外显子的亮氨酸被精氨酸取代（L858R），增强EGFR激酶活性及下游信号通路（如MAPK、PI3K/AKT）的活化。

发生率：35%-40%。

奥希替尼一线优先，因其对L858R的穿透性优于第一代TKI。

联合治疗：临床研究中探索奥希替尼+贝伐珠单抗（抗VEGF），可能延缓耐药。中位PFS为 25.4个月（单药奥希替尼为18.9个月），CSCO指南（2023）将联合治疗列为 II级推荐（2B类证据），适用于体能状态良好、无高血压病史的患者。联合方案将PFS延长约6个月，但需权衡毒性增加风险。

二．PACC突变（P-loop and α-C Helix Compression Mutations）

典型的PACC突变包括：

外显子18：G719X（如G719A、G719S）、E709X等；

外显子20：S768I、L747X等；

外显子21：T854I等

一线治疗推荐

1.高剂量第三代EGFR-TKI（伏美替尼）

该数据首次在 2023年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer, WCLC） 上以口头报告形式公布

疗效数据：全球Ib期FURTHER研究显示，伏美替尼240 mg每日一次一线治疗PACC突变患者，客观缓解率（ORR）达81.8%，疾病控制率（DCR）100%，且对脑转移患者的颅内ORR为46.2%。

优势：伏美替尼具有强血脑屏障穿透能力，适用于合并中枢神经系统（CNS）转移的患者，且安全性良好，3级以上毒性发生率低（20.7%）。

推荐依据：目前伏美替尼是全球首个且唯一对PACC突变显示显著疗效的三代EGFR-TKI，已被中国NMPA纳入PACC突变一线治疗的注册临床研究。

2.二代EGFR-TKI（阿法替尼）

适用场景：对部分PACC突变（如G719X、S768I）敏感，ORR约50%-70%，但疗效和耐受性劣于伏美替尼。

局限性：阿法替尼的腹泻、皮疹等副作用显著，且对合并T790M或脑转移患者效果有限。

3.化疗与免疫治疗

化疗：铂类联合培美曲塞是标准二线选择，ORR约20%-30%，mPFS约6-8个月。

免疫治疗：PD-1/PD-L1抑制剂单药疗效有限，但PD-L1高表达（≥50%）患者可能获益。

联合治疗探索

1.靶向+抗血管生成药物

方案：伏美替尼联合贝伐珠单抗或安罗替尼，通过抑制血管新生增强药物渗透性，延缓耐药。

数据支持：ALOT-BRAIN研究显示联合方案对脑转移患者疗效更优。

2.双特异性抗体或ADC药物

Amivantamab（EGFR/MET双抗）：对合并MET扩增的PACC突变有效，ORR约40%。

HER3-DXd（抗体偶联药物）：针对HER3高表达患者，早期研究显示部分缓解。HER3高表达（H-score≥270）：ORR 46%，mPFS 9.2个月。

亚型特异性治疗

PACC突变内部异质性显著，需根据具体突变位点调整策略：

G719X/S768I：优先选择高剂量伏美替尼或阿法替尼。

T854I/L792X：对三代TKI敏感性较低，可尝试联合化疗或四代TKI临床试验

PACC突变的治疗核心在于精准分型和动态监测

一线首选：高剂量伏美替尼（240 mg），兼顾全身和脑转移控制；

耐药后：根据耐药机制选择化疗、四代TKI或联合靶向

未来突破：依赖新型药物（如四代TKI）和联合策略（双抗/ADC）。

三、耐药突变（Acquired Resistance Mutations）

1. T790M突变（外显子20）

第一代/二代EGFR TKI（如吉非替尼、厄洛替尼）治疗后的主要耐药机制（占50%-60%）。

作用机制：

“守门”突变：苏氨酸（T）被甲硫氨酸（M）取代（T790M），增强EGFR与ATP的亲和力，削弱第一代TKI的结合能力。

恢复激酶活性：逆转TKI对EGFR的抑制作用，导致信号通路重新激活。

靶向治疗：第三代TKI（如奥希替尼、伏美替尼）通过共价结合C797位点，有效抑制T790M突变。

策略：

奥希替尼：标准二线治疗，ORR约60%-70%。

耐药后：液体活检动态监测C797S或其他旁路激活（如MET扩增）。

2. C797X突变

这是对奥希替尼耐药的最重要机制之一。在奥希替尼一线和二线治疗后，C797S 突变的发生率分别约为7%-15% 和10%-26%。耐药性C797S 突变可分为四种不同情况：

分型与治疗：

顺式（C797S+T790M同源）：化疗或第四代TKI临床试验（如BLU-945）。

反式（C797S+T790M）：尝试吉非替尼+奥希替尼联合（MDACC部分病例报告短暂响应）。在小样本研究中显示短暂疗效（ORR 30%-50%，PFS 4-5个月）。

孤立的C797S 突变:临床推荐WSD0922,100%的NSCLC患者表现出临床获益，客观缓解率（ORR）为60%。

顺式- 反式共突变:可以使用培美曲塞联合顺铂或卡铂，对于PD - L1表达阳性（肿瘤比例评分TPS≥1%）的患者，可考虑免疫检查点抑制剂单药或联合化疗。例如帕博利珠单抗单药治疗，或者联合培美曲塞和铂类化疗。

耐药后可以申请四代靶向药WSD0922-Fu

既往接受第三代EGFR-TKI（抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展者797s突变患者：可以使用化疗，免疫等治疗。

2023年美国ASCO年会上，这款药物g公布了首次人体 1 期剂量递增试验 (NCT04197934) 的初步结果，非常鼓舞人心。这项试验入组了25名非小细胞肺癌 (NSCLC，8名) 和高级别星形细胞瘤 (HGA,17名) 患者。结果显示：对于存在脑转移的非小细胞肺癌患者，所有人均接受过EGFR抑制剂治疗（88%既往接受过奥希替尼）。在接受MTD(160mg BID)或更高剂量水平治疗并有可用缓解数据的患者中，100%的NSCLC患者表现出临床获益，客观缓解率（ORR）为60%（颅内和颅外）。

SYS6010(ADC)

非小细胞肺癌：EGFR靶向耐药

非小细胞肺癌：化疗+免疫耐药且需要≤3线（排除用过紫杉醇、多西他赛）

是一款靶向EGFR的单克隆抗体药物偶联物(ADC)，可与肿瘤表面的特异性受体结合，通过内吞作用进入细胞，释放毒素，达到杀伤肿瘤细胞的作用。SYS6010相继在2023年4月分别获美国食品药品监督管理局(FDA)和中华人民共和国国家药品监督管理局批批准开展相关临床研究。

四、外显子20插入突变（Exon 20 Insertions）

分子亚型：

近环插入（如A767_V769dup）：对传统TKI高度耐药。

远环插入（如D770_N771insNPG）：部分对波齐替尼敏感。

一线治疗：铂类+培美曲塞化疗。

靶向选择：

Mobocertinib（TAK-788）：FDA批准用于Exon 20 Ins，ORR 为28%。

Amivantamab（JNJ-6372）：EGFR/MET双抗，ORR 40%（CHRYSALIS研究）。

舒沃替尼：经含铂化疗进展的EGFR Exon20ins NSCLC患者（二线及后线）。

临床试验中探索用于一线治疗（联合化疗或单药）ORR48.8%

PLB1004:根据截至2022年7月31日的临床试验数据，在EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌受试者中，PLB1004展现出了优异的疗效。

目前国内针对20号外显子插入的临床有PLB1004疾病控制率达到了100%,ORR率高达57.7%，目前主要针对一线患者。

五、复合耐药模式（Complex Resistance Mechanisms）

1.旁路激活：

MET扩增：联合卡马替尼（MET抑制剂）+ EGFR TKI。

RC108临床：荣昌生物自主研发ADC类药物，RC108 联合伏美替尼或联合伏美替尼和特瑞普利单抗治疗MET表达的表皮生长因子受体（EGFR ）酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI ）治疗失败的局部晚期或转移性EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC ）患者。

ASKC202临床：奥赛康药业在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，公布新型cMET酪氨酸激酶抑制剂ASKC202治疗晚期实体瘤患者的I期剂量递增临床试验研究数据。 

在cMET 扩增或错义突变患者中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为62.5%和75.0%。

值得一提的是1例cMET错义突变（p.S186L）患者颅内靶病灶较基线缩小67%。

HER2扩增：T-DXd（抗体偶联药物）或吡咯替尼。以及其他临床试验。

2.组织学转化：

小细胞肺癌转化（约5%）：依托泊苷+铂类化疗。

国内ZG006（三抗）临床目前ORR率已经达到了66.7%！

EGFR突变肺癌的治疗正迈向 精准化、动态化、组合化 的新时代。未来主要突破将聚焦于四代TKI,双抗/ADC药物,联合治疗及AI指导的个体化策略，同时需整合多学科手段破解耐药。患者可以积极参与更先进一代的新药临床试验，而临床医生需依托分子检测和实时数据，制定全程管理方案，有望实现肺癌“慢病化”管理的目标，让患者活得更长、花费更少！