2025年3月26日发表于 Clinical Lung Cancer
摘要
背景
Tarlatamab 是一种双特异性T 细胞接合剂，在 DeLLphi-300 和 DeLLphi-301 试验中，它对之前接受过治疗的小细胞肺癌 (SCLC) 患者表现出了良好的效果。然而，关于更多样化的现实世界患者群体的结果报告有限。
方法
我们回顾性评估了 2024 年 5 月至 10 月期间在弗吉尼亚大学接受塔拉妥单抗治疗的所有患者的安全性和有效性结果。
结果
我们的分析包括 21 名小细胞肺癌患者和 1 名 DLL-3 阳性非典型类癌患者。患者中位年龄为 66 岁（范围：41-80 岁），其中 59.1% 为女性。大多数患者（85.7%）在诊断时为广泛期小细胞肺癌。9 名（40.9%）患者出现脑转移，14 名（63.8%）患者出现肝转移。共有 18 名（81.8%）患者不符合 DeLLphi-301 的纳入和排除标准。16 名（72.7%）患者出现细胞因子释放综合征 (CRS)；发病中位时间为塔拉妥单抗输注后 15.8 小时（1 9.1-18.8）。9 名（40.9%）患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)，未经治疗的脑转移患者的发生率和级别更高。 tarlatamab输注后中位起效时间为14.8小时（[IQR] 7.7-22.1）。经过中位6.7个月的随访，SCLC患者的总体缓解率（ORR）为42.9%。
结论
Tarlatamab 是一种有希望的治疗选择，适用于接受过大量治疗的小细胞肺癌患者。我们观察到第一个治疗周期内 CRS 和 ICANS 发生率较高，这表明现实世界的安全性结果可能与临床试验数据不同。
介绍
小细胞肺癌 (SCLC) 是一种低分化、侵袭性恶性肿瘤，约占所有肺癌病例的 14% 。鉴于其侵袭性潜在生物学，早期发生广泛转移很常见。约 60-70% 的患者在诊断时处于广泛期 (ES-SCLC)，40-50% 的患者在治疗过程中发生脑转移。SCLC 的预后仍然很差，ES-SCLC 患者的中位总生存期 (mOS) 仅为 6-12 个月。
ES-SCLC 的标准一线治疗包括铂类化疗（顺铂或卡铂）和依托泊苷联合免疫检查点抑制（阿替利珠单抗或度伐单抗）。大多数患者最初对治疗有反应，但反应持续时间较短，并且通常在 6个月内出现进展。尽管复发或进展后有几种可用于 SCLC 的二线疗法，但在这种情况下，使用细胞毒性化疗的预后仍然很差，中位无进展生存期 (mPFS) 为2-5个月。
Tarlatamab 是一种双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE)，可将细胞毒性 T 细胞重定向至 SCLC 细胞上表达的 delta 样配体 3 (DLL-3)。DeLLphi-300 和 DeLLphi-301 试验显示，tarlatamab 对接受过治疗的 SCLC 患者具有临床益处。在 1 期 DeLLphi - 300 试验中，107 名复发/难治性 SCLC 患者接受了 tarlatamab 治疗，这些患者之前接受过中位数为 2 种疗法。客观缓解率 (ORR) 为 23%，中位缓解持续时间为 12.3 个月，疾病控制率为 51.4%。mPFS 和 mOS 分别为 3.7 个月和 13.2 个月，证明了 tarlatamab 对接受过治疗的患者群体的疗效。在一项 2 期国际试验 DeLLphi-301 中，220 名接受过至少 2 种 SCLC 治疗的患者接受了 10 毫克和 100 毫克递增剂量方案的塔拉妥单抗治疗。在后来确定具有更有利的收益风险比的 10 毫克剂量组中，ORR 为 40%，mPFS 为 4.9 个月，mOS 为 14.3 个月。在这两项试验中，细胞因子释放综合征 (CRS) 是最常见的不良事件，发生在 51% 的患者中。8% 的患者发生了免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)。 DeLLphi-301 的入选标准非常严格，主要招募来自亚洲和欧洲的男性患者，他们的东部肿瘤协作组体能状态 (ECOG PS) 为 0-1，疾病负担相对较低（23% 的患者患有脑转移，39% 的患者患有肝转移）。然而，由于这些亚组占实际患者群体的很大比例，因此在临床试验之外研究塔拉他单抗的安全性和可行性非常重要。本研究的主要目的是报告塔拉妥单抗在 FDA 批准后的安全性结果，包括未经治疗的脑转移患者和不符合先前试验资格标准的患者。次要目的是评估小细胞肺癌患者的抗肿瘤活性，包括最佳总体反应。
方法
我们回顾性评估了 2024 年 5 月至 10 月期间在弗吉尼亚大学接受塔拉妥单抗治疗的所有患者。所有患者均接受过至少一线治疗，包括铂类化疗和免疫疗法，且此后出现疾病进展或复发的证据。通过审查医疗记录获得了患者的人口统计学信息、治疗信息和临床结果。临床研究协调员根据 DeLLphi-301 临床试验方案审查了患者是否符合资格标准。该研究经弗吉尼亚大学健康科学研究机构审查委员会批准 (HSR 18465 和 HSR 19083)。塔拉妥单抗采用递增剂量方案给药：患者在第 1 周期第 1 天静脉注射 (IV) 1 mg 塔拉妥单抗，然后在第 1 周期的第 8 天和第 15 天静脉注射 10 mg，然后每 2 周静脉注射 10 mg。第 1 周期持续时间定义为 28 天。每次 tarlatamab 治疗前均给予 4 mg 地塞米松。患者在第 1 天和第 8 天住院接受至少 24 小时的监测。两名患者按照随后制定的门诊方案接受治疗，第 1 天和第 8 天至少接受 14 小时的直接观察。所有患者在第 15 天接受 6 小时门诊观察。CRS 和 ICANS 的定义和分级符合美国移植和细胞治疗协会 2019 年共识指南。
肿瘤进展由研究者评估，并根据实体瘤疗效评价标准 (RECIST) 1.1 版15进行定义。DLL-3 阳性类癌瘤患者被纳入安全性分析，但被排除在疗效分析之外。随访期定义为从开始使用塔拉妥单抗到最后记录的接触或死亡日期的时间。PFS 的计算时间为从治疗开始到根据 RECIST 1.1 标准通过影像学评估的进展日期或因任何原因死亡的日期。中枢神经系统 (CNS) 肿瘤病变根据改良的神经肿瘤脑转移瘤疗效评估 (mRANO-BM) 标准 16 进行评估。统计分析主要是描述性的。连续变量表示为平均值±标准差或中位数和四分位距 (IQR)。分类变量表示为频率和百分比。使用 Kaplan-Meier 方法估计 mPFS 和 mOS。所有统计分析均使用 GraphPad PRISMS 版本 10.3.1 (464) 于 2024 年 8 月 21 日进行。
结果
患者特征
这项回顾性观察性队列研究包括 21 名小细胞肺癌患者和 1 名 DLL-3 阳性类癌患者17。患者特征总结在表1中。患者中位年龄为 66 岁（范围：41-80 岁）。大多数患者为女性（59.1%），有吸烟史（95.5%），诊断时患有广泛期（ES）疾病（85.7%）。总共有 4 名 (18.2%) 患者的 ECOG PS 为 2 或更高。9 名 (40.9%) 患者有脑转移病史，14 名 (63.8%) 有肝转移病史。在纳入的 22 名患者中，7 名 (31.8%) 患者在开始使用塔拉他单抗时患有未治疗、从头或复发性脑转移。患者先前接受过 2 种治疗7 名 (31.8%) 患者在二线治疗中使用了 Tarlatamab，7 名 (31.8%) 患者在三线治疗中使用了 Tarlatamab，8 名 (36.4%) 患者在四线或四线以上治疗中使用了 Tarlatamab。从最后一次免疫检查点抑制剂治疗到使用 Tarlatamab 的中位时间为 3.3 个月（范围为 0.5-15.8 个月）。纳入本研究的共计 18 名 (81.8%) 患者不符合 DeLLphi-301 纳入和排除标准 (表2)，主要原因是先前治疗后未解决的毒性 (n=7, 31.1%)、未治疗的脑转移 (n=7, 31.1%)、仅有 1 线全身治疗 (n=7, 31.1%)、器官功能不全 (n=5, 22.7%)、全身使用皮质类固醇治疗 (n=5, 22.7%)、或 ECOG PS 为 2 或更高 (n=4, 18.2%)。
tarlatamab 的安全性
审查了所有患者的医疗记录，以查找免疫相关毒性和不良事件。中位随访时间为 6.7 个月。表4和图1提供了免疫相关毒性的详细数据。16 名 (72.7%) 患者发生了 CRS。40.9% (n=9) 的患者被评估为 1 级，27.3% (n=6) 的患者被评估为 2 级，4.5% (n=1) 的患者被评估为 3 级。所有事件都发生在第一个周期，从服用塔拉妥单抗开始的中位时间为 16 小时（IQR 9.1-18.8）。三名患者在第 1 周期经历了两次独立的 CRS 发作。六名 (37.5%) CRS 患者接受了托珠单抗治疗，其他患者接受了类固醇、退热药和液体治疗。所有 CRS 相关毒性均可在中位 6 小时（IQR 3.7-28.0）小时内逆转。 9 名 (40.9%) 患者发生 ICANS，7 名在开始使用塔拉妥单抗时有未经治疗的脑转移患者中有 5 名 (71.4%) 发生 ICANS。33.3% (n=3) 的患者评估为 1 级，55.6% (n=5) 的患者评估为 2 级，11.1% (n=1) 的患者评估为 4 级。所有事件均发生在第一个周期内，从塔拉妥单抗给药开始的中位时间为 15 小时 (IQR 7.7-22.1)。4 名患者在第 1 个周期内经历了两次独立的 ICANS 发作。6 名患者出现 2 级或更高级别事件，其中 4 名 (66.7%) 的患者有未经治疗的脑转移。所有 ICANS 相关毒性均可在中位 7 小时 (IQR 4.4-43.2) 内逆转。在服用塔拉妥单抗后不到 90 天内使用免疫检查点抑制剂治疗不会导致我们患者群体中 CRS 或 ICANS 的发生率更高。
图1 . CRS 和 ICANS 的发病率和等级：
(A)：按等级和治疗周期划分的细胞因子释放综合征 (CRS) 发病率。(B)：按等级和治疗周期划分的免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 发病率。(C)：治疗周期 1 期间发生 1 次 CRS 和 ICANS 的患者百分比以绿色显示，发生 2 次的患者百分比以黄色显示。N = 22 名患者。
一名颅内转移瘤未经治疗的患者因 4 级 ICANS 而永久停止治疗。患者在开始使用塔拉妥单抗前六个月接受了全脑放射治疗，但在使用塔拉妥单抗时出现了无数（>30）个未治疗的小颅内转移瘤。完成塔拉妥单抗治疗五小时后，他迅速发展为 1 级 CRS 和 3 级 ICANS。他开始服用地塞米松（每 6 小时 10 毫克），并接受了托珠单抗剂量（8 毫克/千克）。脑部 MRI 显示他的转移性脑病灶增大，但没有明显的脑水肿。他的地塞米松剂量增加（每 6 小时 20 毫克），他的 ICANS 在 2.5 天后缓解。经过风险与收益讨论后，他选择在第 1 周期第 8 天继续服用第二剂塔拉妥单抗。他的病程因 ICANS 4 级而变得复杂，促使他接受地塞米松（每 6 小时 20 毫克）和阿那白滞素（每 8 小时静脉注射 200 毫克，共 4 剂）治疗，阿那白滞素是一种白细胞介素-1 受体拮抗剂。他复发的 ICANS 在 2 天后恢复到临床和神经系统基线水平。塔拉妥单抗被永久停用，患者在此次事件发生 6 周后死亡，未接受重复影像学检查以评估治疗反应。
除 CRS 和 ICANS 之外的任何级别的不良事件均列于补充表1中，发生在 20 名 (90.9%) 患者中。最常见的不良事件是疲劳 (n=16, 72.7%)、味觉障碍 (n=14, 63.6%)、淋巴细胞减少 (n=5, 22.7%) 和低镁血症 (n=5, 22.7%)。
Tarlatamab 的抗肿瘤活性
我们对抗肿瘤活性的评估集中于接受塔拉妥单抗治疗的所有 SCLC 患者。我们安全性分析中包括的非典型类癌患者被排除在我们的反应评估之外。塔拉妥单抗治疗的中位持续时间为 8 周（范围为 1-35 周），中位治疗时间为 3 个周期。在分析时，5 名 (22.7%) 患者仍在接受塔拉妥单抗治疗，其中 1 名患者在立体定向放射外科 (SRS) 治疗后病情进展 (图3A)。停用塔拉妥单抗的主要原因是病情进展 (n=11, 52.4%)、死亡 (n=3, 14.3%) 和更高级别的免疫相关不良事件 (irAE) (n=2, 9.5%)。客观缓解率 (ORR) 为 42.9% (图3B 和表3)。大多数患者在治疗开始后 6 周内出现缓解（n=8, 88.8%）。共有 14 名（66.6%）患者在随访期间出现疾病进展或死亡。在 18 名患者中，在第 1 周期之前和之后评估了 LDH 水平，发现在第 1 周期后 LDH 下降的患者中，实现疾病控制（定义为疾病稳定或部分缓解）的几率更大（比值比 9，p=0.12）。mPFS 为 2.7 个月，未达到 mOS（补充图1）。在亚组分析中，距离最后一次免疫检查点抑制剂治疗的时间、DeLLphi-301 纳入和排除标准以及 ECOG PS 方面，mPFS 没有显著差异（补充图1）。
除患有非典型类癌的患者外，我们的队列包括 8 名发生脑转移的 SCLC 患者：2 名患有稳定的、先前接受过治疗的 CNS 疾病，6 名患有先前 SRS 或 WBRT 后的新发或复发性 CNS 疾病。在开始使用塔拉妥单抗时患有未经治疗的、新发或复发性 CNS 疾病的 6 名患者中（图2），4 名患者的基线 CNS 病变≥10 mm，符合使用 mRANO-BM 标准进行评估的条件。结果如下：部分缓解（n=1）、疾病稳定（n=1）、疾病进行性（n=1）和由于在重复 CNS 成像前死亡而无法评估（n=1）。此外，2 名患者的非靶病变小于 10 mm：1 名患者的所有 CNS 病变均缩小，1 名患者的疾病没有变化。
图2 .未经治疗的 SCLC 脑转移患者的颅内活动性和免疫相关毒性：
距离上次脑部放疗的时间和塔拉妥单抗治疗的持续时间。6 名患者中有 2 名无法根据改良的 RECIST 1.1 或 mRANO-BM 标准进行反应评估。患有非典型类癌的患者被排除在反应评估之外。BOR：最佳总体反应，ICANS：免疫效应细胞相关神经毒性综合征。
图3. Tarlatamab在SCLC患者中的抗肿瘤活性：
(A)：游泳图显示首次缓解时间（定义为部分缓解）、治疗持续时间以及纳入分析的 SCLC 患者的患者状态。根据《实体肿瘤疗效评价标准》1.1 版评估客观疗效。N = 21 名患者，不包括 1 名患有非典型类癌的患者。(B)：瀑布图显示目标病变直径总和相对于基线的最佳百分比变化。N = 19 名患者。未显示 2 名患者的数据，因为无法获得治疗期间的测量数据。1 名患有非典型类癌的患者被排除在分析之外。CRS：细胞因子释放综合征，ICANS：免疫效应细胞相关神经毒性综合征。
补充图1. SCLC患者的生存结果：
(A)：接受塔拉妥单抗治疗的 21 名 SCLC 患者的无进展生存期 Kaplan–Meier 曲线。(B)：接受塔拉妥单抗治疗的 21 名 SCLC 患者的总生存期 Kaplan–Meier 曲线。(CE)：按最后一次免疫检查点抑制剂治疗 (C)、DeLLphi-301 纳入和排除标准 (D) 和 ECOG 体能状态 (E) 分层的无进展生存期 Kaplan–Meier 曲线。N=21 名患者，不包括 1 名患有非典型类癌的患者。ICI：免疫检查点抑制剂治疗。
讨论
Tarlatamab 在 DeLLphi-301 2 期研究中表现出良好的抗肿瘤活性和安全性，可用于 ES-SCLC 的三线或更晚治疗。2024 年 5 月 16 日，美国食品药品管理局加速批准 Tarlatamab 用于治疗在铂类化疗后病情进展的 ES-SCLC。我们在此报告了 Tarlatamab 在临床试验之外接受治疗的更多样化患者群体中的结果。
重要的是，我们患者队列的基线临床特征与 DeLLphi-301 研究中的患者在几个方面有所不同。我们的队列以女性为主，所有患者都居住在北美，而 DeLLphi-301 中招募的人群以男性为主，来自亚洲和欧洲。我们研究中 31.8% 的患者接受了二线治疗，而 DeLLphi-301 中只有 2%。四名患者 (18.4%) 的 ECOG PS 为 2，不符合 DeLLphi-301 的条件。基线体能状态的差异可能导致我们队列的毒性发生率更高，因为我们观察到疲劳、味觉障碍和体重减轻的发生率更高。此外，我们的患者队列在治疗开始时的疾病负担也不同，脑转移 (40.9% vs. 20.1%) 和肝转移 (63.6% vs. 38.1%) 患者的比例更高。我们还纳入了未经治疗的脑转移患者，这些患者原本会被排除在 DeLLphi-301 试验之外。
关于免疫介导毒性，我们观察到 CRS（72.7% 的患者）和 ICANS（40.9% 的患者）的发生率高于 DeLLphi-301 研究中 10 毫克组（CRS 和 ICANS 分别为 51% 和 8%）。我们队列中的所有患者都在第一个治疗周期内经历了 CRS，发病时间中位数（15.8 小时）与之前报告的（13.1 小时）相似。然而，我们患者队列中的 CRS 中位持续时间（6 小时）明显短于 DeLLphi-301 中报告的（96 小时）。观察到的持续时间较短可能是由于我们机构增加了托珠单抗用于治疗 CRS 的剂量，因为我们队列中有 27.3% 的患者接受了至少 1 剂托珠单抗，而 DeLLphi-301 中只有 5% 的患者接受了该剂量。我们观察到，所有 ICANS 发作均发生在 tarlatamab 的第一周期内，发作时间与之前报告的相似（14.8 小时）。我们患者队列中的 ICANS 持续时间明显较短（6.8 小时），这可能是由于早期和更频繁地使用类固醇所致。值得注意的是，我们观察到未经治疗的脑转移患者的 ICANS 发生率和级别较高。对于未经治疗的颅内转移患者，ICANS 4 级导致永久停止治疗。除此病例外，所有其他 ICANS 发作均可通过早期干预进行控制。
随着二线治疗中塔拉妥单抗在 ES-SCLC 中的应用越来越广泛，明智的 CRS 和 ICANS 管理算法变得非常重要。我们的研究强调，向更多样化的患者群体施用塔拉塔单抗需要仔细选择门诊治疗的患者。具体而言，未经治疗的大量脑转移瘤患者（存在患上更高级别 ICANS 的风险）可能受益于在治疗开始时进行更密切的监测。此外，在使用免疫效应细胞相关脑病评分评估较低级别 ICANS 时，需要将通常用于晚期 SCLC 患者的阿片类药物视为混杂因素。
尽管不良事件发生率较高，但我们观察到塔拉妥单抗具有良好的抗肿瘤活性，与之前报告的结果相似。ORR 为 42.9%，大多数患者在开始使用塔拉妥单抗后 6 周内有反应。在数据截止时，中位随访期为 6.7 个月，我们队列中的 mPFS 为 2.7 个月，短于 DeLLphi-301（4.9 个月）。PFS 的差异可以通过我们的样本量小、随访有限以及纳入了疾病负担较重和体能状态较低的患者来解释。需要更大的样本量和更长的随访时间才能在现实世界中进一步得出关于 PFS 和 OS 的结论。我们的研究为塔拉妥单抗在现实世界中的经验提供了宝贵的见解，但由于其回顾性设计、样本量有限以及评估生存终点的随访时间短，它具有一些固有的局限性。
总之，tarlatamab 在现实世界中接受过大量治疗的 ES-SCLC 患者群体中表现出良好的抗肿瘤活性。然而，我们观察到 CRS 和 ICANS 发生率较高，这表明现实世界的安全性结果可能与临床试验数据不同。
临床实践要点
•对于接受过大量治疗的小细胞肺癌患者来说，Tarlatamab 是一种很有前途的治疗选择。
•Tarlatamab 在初始治疗周期中可能出现细胞因子释放综合征和免疫细胞相关神经毒性综合征，需要密切的安全监测。
•由于严重免疫细胞相关神经毒性综合征的风险增加，未经治疗的颅内转移患者需要特别考虑。
生成海报
长按扫码关注公众号
