2025年3月14日发表于 Sage Journals

摘要

高达 25% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 存在克尔斯滕大鼠肉瘤 ( KRAS )突变。KRAS G12C 是最常见的突变类型，约占KRAS突变型 NSCLC 病例的一半。KRAS 突变可激活 RAF-MEK-ERK 通路，从而增加细胞增殖和存活率。药物开发的最新进展已使KRAS G12C 抑制剂索托拉西布/sotorasib 和 阿达格拉西布/adagrasib 获得批准。本综述探讨了KRAS G12C 突变型 NSCLC的新兴治疗策略，包括双检查点阻断和与检查点抑制剂的联合治疗，重点关注晚期疾病的情况。

免疫治疗在 KRAS G12C 突变肺癌中的应用综述

在肺癌中，某些基因会驱动疾病的发展。一种常见的突变是 KRAS 基因，特别是 KRAS G12C 突变，大约一半的 KRAS 肺癌患者会发生这种突变。这种突变尤其重要，因为有针对这种突变的治疗方法。免疫疗法是一种增强免疫系统以帮助其识别和攻击癌细胞的治疗方法，已被证明对这种类型的癌症有效。本综述重点介绍 KRAS G12C 的最新治疗方案，包括免疫疗法和靶向 KRAS G12C 抑制剂。

介绍

克尔斯滕大鼠肉瘤 ( KRAS ) 致癌基因是癌症中最常见的致癌基因驱动突变，在约 25% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中发现。1982 年，它是第一个被发现的人类致癌基因。尽管很早就发现了 KRAS，但由于缺乏经典的药物靶点、对 GTP 的高亲和力以及不寻常的形状，它被称为“无药可用靶点”。药物开发的最新进展促成了针对KRAS G12C 突变的小分子抑制剂的设计。随着 AMG510 (sotorasib) 和 MRTX849 (adagrasib) 最近获得批准，这种改变游戏规则的药物为新的治疗选择打开了大门。本综述将重点关注KRAS G12C 突变的 NSCLC，探讨其作为致癌基因驱动突变在肿瘤生长中的作用，以及涉及免疫疗法的当前和未来治疗策略。

KRAS 是一种 RAS 蛋白，属于小 GTPase 家族。4这些蛋白质是细胞内的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白 (G 蛋白)，可调节细胞生长和存活。它在活性 GTP 结合状态和非活性 GDP 结合状态之间周期性转换。两种重要的调节蛋白控制着这一转变过程：鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF) 和 GTPase 活化蛋白 (GAP)。当GEF 与 KRAS-GDP 复合物相互作用时，KRAS-GDP 复合物对 GDP 的亲和力降低，GDP 被 GTP 取代。GTP 的亲和力和浓度高于 GDP。KRAS-GTP 复合物在 G 结构域的开关 I 和 II 中发生构象变化，从而导致KRAS活化。另一方面，GAP 通过促进 KRAS 的 GTPase 活性来维持非活性 GDP 结合状态，从而促进 KRAS 和 GDP 之间的结合。

当 KRAS 被激活时，它会触发多种下游信号通路，从而驱动癌症生长。RAF-MEK-ERK 通路是 KRAS 信号的主要下游通路。激活的 KRAS-GTP 会导致涉及 MEK1/2 和 ERK1/2 的磷酸化事件。这些事件调节特定基因的转录和翻译，进而影响细胞增殖和存活。

另一条相关通路是 PI3K-AKT-mTOR 通路，该通路对细胞生长、葡萄糖运输代谢和细胞凋亡至关重要。KRAS可以激活 PI3K，从而导致下游 AKT 和 mTOR 蛋白的激活。mTOR 蛋白的激活导致细胞增殖和存活。AKT 磷酸化并激活 Bcl-XL/Bcl-2 相关死亡启动子，最终抑制细胞凋亡。

RAL鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子是另一种下游信号KRAS蛋白。它作为GTP/GDP交换因子发挥作用，促进从RAL GDP到RAL GTP的转化。RAL蛋白的下游因子包括用于细胞迁移的Rac/细胞分裂周期42（CDC42）、与病毒免疫相关的TANK结合激酶1和与内吞作用有关的磷脂酶D（图1）。

图1. KRAS 信号通路示意图。KRAS 激活通过 RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR 和 RalGDS 通路引发下游信号传导。

KRAS突变，特别是第 12 个密码子 (G12)、第 13 个密码子 (G13) 和第 61 个密码子 (Q61) 的突变，会影响蛋白质的 GTPase 活性。如上所述，这些突变会导致信号通路持续激活。KRAS 突变在非小细胞肺癌、胰腺腺癌和结直肠癌中很常见。KRAS G12C 突变是最常见的KRAS突变肺癌类型。多达 80% 的 KRAS 突变型非小细胞肺癌患者有吸烟史，而KRAS G12D 在非吸烟者中更为常见。KRAS G12C在女性中更为常见，因为女性通常比男性更年轻，吸烟史更少。

KRAS突变 NSCLC的免疫治疗原理

使用免疫检查点抑制剂（如派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗和阿特珠单抗）进行免疫疗法改变了肺癌的治疗格局，提高了晚期和早期患者的生存率。

KRAS突变的存在与发炎的肿瘤微环境 (TME) 和肿瘤免疫原性增强有关。与 KRAS野生型肿瘤相比，KRAS突变型肿瘤具有更高的 T 细胞浸润。这有助于增强对免疫疗法的反应。KRAS突变型肿瘤具有增加的程序性死亡配体 1+ (PD-L1+)/TIL+ 比例，表明具有炎症表型和适应性免疫抗性。一项研究表明，KRAS突变通过p -ERK 信号通路导致 PD-L1 上调。突变谱分析表明，KRAS突变与肿瘤突变负担 (TMB) 和免疫原性的增加有关。高TMB反映了基因组不稳定性，从而导致可以吸引免疫细胞的新抗原产生增加。此外，高 TMB 与吸烟以及KRAS突变型 NSCLC中的 DNA 复制和损伤修复基因改变有关。

KRAS突变通常与其他可操作的突变（例如EGFR和 ALK）相互排斥。基于同时发生的突变，KRAS突变型 NSCLC患者的临床结果存在异质性。KRAS突变型 NSCLC 中最常见的共突变是STK11（丝氨酸/苏氨酸激酶11）、KEAP1（Kelch 样 ECH 相关）、TP53、SMARCA4和CDKN2A /CDKN2B。这些共突变中的每一个都可以影响癌症的生物学和免疫微环境（图2）。

图2. 共突变对KRAS突变型NSCLC肿瘤微环境的影响总结。

STK11，也称为LKB1 ，是一种肿瘤抑制基因，通过磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 和 12 种 AMPK 相关激酶来调节细胞代谢和生长。KRAS突变肿瘤中STK11的缺失会促进白细胞介素 6 (IL-6) 的产生，从而吸引中性粒细胞、减少 T 细胞浸润并导致更高的 T 细胞耗竭。STK11缺失的 NSCLC也表达低水平的 PD-L1。STK11失活会导致“免疫冷”TME，并与免疫疗法反应不佳有关。大约10%–28%的KRAS G12C 突变 NSCLC会发生STK11共突变。

KEAP1 蛋白是 NRF2 通路的负调节因子，通过触发抗氧化和抗炎作用参与氧化应激反应。KEAP1突变会导致 NRF2 激活，促进细胞生长和化学耐药性。KEAP1突变发生在约 11% 的 NSCLC 中。同时存在KEAP1和/或STK11突变的KRAS突变型 NSCLC与没有KEAP1和STK11突变的患者相比，预后较差。即使使用化学免疫疗法，单独存在KEAP1突变或与STK11突变结合存在也与较差的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 相关。一项研究表明，KRAS/STK11双突变 NSCLC 患者的中位 OS 为 12 个月，而仅有KRAS突变的 NSCLC 患者的中位 OS 为 21 个月（风险比 (HR) 1.7，95% 置信区间 (CI)：1.1–2.4，p=0.002）。在同一项研究中，KEAP1共突变患者的中位 OS 为 10 个月（HR 2.1，95% CI：1.4–3.1，p<0.0001）。

KRAS突变会影响 TME，导致免疫逃避和治疗效果降低，尤其是免疫疗法。KRAS突变通过 产生促炎细胞因子和趋化因子（如 IL-6、IL-8 和 GM-CSF）来促进免疫逃逸。这些因素吸引免疫抑制细胞（如髓系抑制细胞 (MDSC) 和调节性 T 细胞 (Treg)）进入 TME。这抑制了针对肿瘤的免疫反应。KRAS突变肿瘤的 PD-L1 表达增加，PD-L1 与 T 细胞上的 PD-1 受体相互作用以抑制其抗肿瘤活性。这些肿瘤通常具有对有效抗肿瘤反应至关重要的细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 浸润减少，并且具有免疫抑制细胞（如 MDSC 和 Treg）的浸润增加。

KEAP1和STK11突变与不利的免疫抑制微环境有关，从而对免疫检查点抑制剂产生耐药性。这种微环境的特点是 CD8 +细胞毒性 T 细胞耗竭，同时保留 CD4 +效应子亚群。在 PD-(L)1 抑制中添加 CTLA4 阻断可能会减轻这种耐药性。PD-(L)1 和 CTLA4 抑制的组合利用了抑制性STK11MUT和/或KEAP1MUT NSCLC 肿瘤免疫微环境的两个关键方面。第一个是保留抗 CTLA4 反应性 CD4+ T 细胞，包括 TH1 T 细胞。第二个是将富含髓细胞的肿瘤生态系统重编程为可诱导的一氧化氮合酶 (iNOS) 表达肿瘤，以响应双重免疫检查点阻断 (ICB) 。

新兴证据表明，STK11和KEAP1突变的效果并不相同，仅根据这些突变的存在与否来预测免疫治疗结果可能不够。例如，STK11的截短突变在外显子 1 和 2 中更常见，与外显子 3-9 中的突变相比，预后更差。KEAP1突变 分布在整个基因中，在特定热点区域的聚集较少。这些错义突变的功能影响仍然未知，表明需要根据致病性、蛋白质表达和下游效应活性进行更准确的分类。突变克隆性也会影响免疫疗法的疗效。与亚克隆突变不同， KEAP1杂合性缺失的克隆突变与对 PD-(L)1 单药治疗的耐药性和 T 细胞排斥的微环境有关。一些STK11和KEAP1突变的肿瘤可能仍对 ICI 有反应，这一观察结果凸显了确定可指导临床决策的因素的重要性。例如，对于那些没有同时发生KRAS突变但有亚克隆STK11或KEAP1突变且 PD-L1 表达水平高的患者，PD-(L)1 单药治疗可能就足够了。或者，那些 PD-L1 表达低或阴性、同时发生KRAS突变、截短突变或克隆突变的患者可能需要 PD-(L)1 抑制剂与化疗或 CTLA4 抑制剂联合治疗。

近 6% 的KRAS突变型肺癌发生 SMARCA4 共突变。SMARCA4编码 SWItch/蔗糖不可发酵复合物，该复合物通过改变染色质结构来控制基因表达。SMARCA4的缺失或突变会破坏染色质重塑，并可能导致转录编程失调。患有KRAS - SMARCA4共突变的肺腺癌，无论是否接受免疫疗法治疗，生存结果都较差。研究发现，这些共突变的 CD8 和活化 CD4+ T 细胞比例低于仅KRAS突变型和KRAS - TP53突变型肺癌中的CD8和活化 CD4+ T 细胞比例，表明存在免疫抑制性 TME。

NSCLC 中KRAS和TP53同时突变的肿瘤表现出高 TMB、高 PD-L1 和高肿瘤细胞增殖。全基因组表达分析表明，KRAS mut/ TP53 mut 过度表达CX3CL1基因。在其可溶形式下， CX3CL1 趋化因子（也称为分形因子）可以吸引免疫效应细胞（例如肿瘤浸润 CD8+ T 细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞）到肿瘤，从而产生抗肿瘤免疫作用。在肺腺癌中，CX3CL1 mRNA 表达增加与 OS 改善相关。该基因还与骨髓多样性增加和免疫疗法反应改善有关；因此，它可能是肺癌反应的生物标志物。

建议在 NSCLC 中通过基因组分析检测KRAS突变。血浆液体活检 NGS 检测可以提供一种非侵入性检测这些突变的方法。临床指南尚未推荐对STK11、KEAP1和TP53突变等共同变异进行常规检测，尽管许多 NGS 供应商已将这些信息纳入其 NGS 分析报告中。虽然这些突变在临床实践中尚未成为标准，但它们越来越多地被视为预后生物标志物，并可能最终指导治疗决策。

KRAS抑制

AMG-510 和 MRTX849 是 KRAS G12C 变构抑制剂的两大先驱。这些抑制剂可以与密码子 12 中的突变半胱氨酸形成共价键，从而抑制 GDP-GTP 交换并维持 KRAS 蛋白处于非活性状态，从而阻止下游信号通路。这些药物不仅具有直接的抗癌活性，而且还表现出有助于其疗效的免疫调节作用。AMG- 510的临床前研究表明，这种药物可增加 T 细胞（主要是 CD8+ T 细胞）向肿瘤的浸润。它诱导促炎微环境，其特点是干扰素信号传导、趋化因子产生、抗原加工、细胞毒性和自然杀伤细胞活性增加，以及先天免疫系统激活的标志。发炎的 TME 使肿瘤对免疫检查点抑制更敏感。

KRAS 抑制剂的耐药性是治疗KRAS突变型 NSCLC 的一大挑战。许多患者表现出原发性耐药性并且对分子从未产生反应，而其他患者可能最初有反应，但随后产生耐药性，导致治疗失败和疾病进展。KRAS 抑制剂的耐药机制是多方面的。研究表明，对于使用 sotorasib 或 adagrasib 治疗的 NSCLC 患者，KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A 的共存突变与OS 较差相关。关于继发性耐药性，在 Awad 等人的一项研究中，使用接受 adagrasib 单药治疗后产生耐药性的KRAS G12C 突变型癌症患者的肿瘤活检样本进行了基因组和组织学分析。在 45% (17/38) 的患者中，发现了可能的耐药机制，例如继发性KRAS突变，包括KRAS R68S、KRAS H95D/G/N/R和KRAS Y96C/D/H/N或KRAS扩增。观察到激活 RTK-RAS 信号通路但不影响 KRAS 的替代致癌变异，以及两例从肺腺癌到鳞状细胞癌的组织学转化病例。然而，在大多数患者中，未检测到可解释耐药模式的新基因组事件。

当前策略：针对KRAS G12C NSCLC的免疫治疗

截至撰写本文时，KRAS G12C 突变患者正在接受非选择性免疫疗法为基础的一线治疗，可联合或不联合化疗。KRAS G12C 抑制剂目前作为单一疗法用于二线治疗，因为在随机临床试验中，这两种药物均证明比多西他赛能改善 PFS。许多回顾性研究已经检验了目前可用的基于免疫疗法的方案在KRAS突变患者群体中的疗效。

单药免疫治疗

对于 PD-L1 ⩾ 50% 的转移性 NSCLC 患者，无论组织学类型为鳞状或非鳞状，目前有三种经欧洲药品管理局 (EMA) 和美国食品药品管理局 (FDA) 批准的单药免疫疗法：派姆单抗、阿替利珠单抗和西米普利单抗。

关于免疫疗法对KRAS突变 NSCLC的疗效，已经对 KEYNOTE-042 中入组的患者进行了亚组分析。KEYNOTE -042 将 PD-L1 表达 ⩾ 1% 的患者随机分配到单药派姆单抗或化疗组。按KRAS突变状态对结果进行的亚组分析仅包括 12 名患有KRAS G12C 突变的患者。虽然这个群体很小，但 ORR 为 66.7%（95% CI：34.9–90.1），mPFS 为 15 个月（95% CI：10–NR），mOS 未达到（95% CI：23–NR），表明这些患者的表现并不比没有KRAS G12C 突变的患者差。其他回顾性数据表明，PD-L1 表达（>1% 和⩾ 50%）对KRAS突变患者的 ICI 疗效具有特别的预测作用。

一些研究小组发表了关于KRAS G12C 与KRAS非 G12C免疫疗法疗效的相互矛盾的结果。纪念斯隆凯特琳癌症中心进行的一项单中心回顾性分析表明，与KRAS非 G12C 突变患者相比，接受一线免疫疗法治疗的KRAS G12C 患者的预后可能更差。非 G12C 亚型患者的12个月 PFS 为 59% (22/37)，而 G12C 突变患者仅为 29% (11/38)。该分析并非旨在比较无KRAS突变患者的预后。

然而，其他数据表明，与KRAS非 G12C 突变或KRAS野生型肿瘤患者相比，PD-L1 表达⩾50% 的患者KRAS G12C 突变与一线单药免疫疗法的预后改善相关。在德国国家网络基因组医学肺癌中，696 名 PD-L1⩾50% 的患者中，与非G12Cmut KRAS（9.6（7.1–12.1））和 KRAS wt 患者（ 10.3（8.0-12.5）个月）相比， KRAS G12C 突变患者的 PFS（25.3（14.3–36.2）个月）更长。对于携带KRAS G12C 突变的患者， TP53共突变可预测TP53突变（TP53mut）与野生型相比的缓解率（69.7% vs 46.5%）以及 PFS（HR=0.59，p=0.009）会增加，并且 OS 有改善的趋势（HR=0.72，p=0.16）。对于PD -L1 ⩾50% 的KRAS G12C/ TP53共突变患者，mPFS 和 mOS 令人印象深刻（分别为 33.7 和 65.3 个月）。另一组数据表明，TP53/KRAS共改变的 NSCLC 从 PD-1 抑制剂中获得了显著的临床益处，比KRAS突变/ TP53野生型或KRAS野生型组都要多。然而，该分析并不局限于KRAS G12C。法国的一项类似多中心研究纳入了681名 PD-L1⩾50% 的非鳞状患者，其中包括 86 名KRAS G12C 突变患者，结果显示KRAS G12C的 mPFS 为 7.0 个月（3.7-14）， mOS 为 18.4（12.6-NR）个月， KRAS非 G12C 和野生型KRAS的结果相似。

我们预计未来的数据将更准确地描述该患者群体的疗效结果，因为下文详述了许多前瞻性临床试验，这些试验使用单药免疫疗法对照组对KRAS G12C 患者进行一线治疗。然而，在此期间，这些数据累积表明，一线免疫疗法对KRAS G12C 突变患者有效，并且TP53等变异可能可以预测患者结果。

单药免疫治疗联合化疗

对于 PD-L1 0%–49% 的患者，有多种化疗加单药免疫疗法的组合，这些组合已显示出显著的临床益处，并已获得 FDA 和 EMA 批准。派姆单抗加化疗、cemiplimab 加化疗以及阿特珠单抗加化疗（联合或不联合贝伐单抗）均已证明比单纯化疗能改善患者的预后。大多数PD-L1 0%–49% 的KRAS G12C 突变患者将接受其中一种方案治疗，类似于没有KRAS G12C 突变的患者。了解KRAS G12C 突变患者使用这些方案的具体表现从未进行过前瞻性研究。然而，与单药免疫疗法类似，已经进行了多项回顾性分析，这些分析要么是临床试验的亚组分析，要么是多中心回顾性队列研究，以便更好地了解这些患者的预后和预测情况。

KEYNOTE-189 的亚组分析显示，接受帕博利珠单抗联合化疗治疗的患者中有 26 名携带KRAS G12C 突变，ORR 为 50%，而未携带任何KRAS突变的患者 ORR 为 47.5%。无进展生存期为11个月（95% CI：6-18），而未携带KRAS突变的患者为 9 个月（95% CI： 7-14） 。KRAS G12C患者的中位 OS 为 18 个月（95% CI：11-NR） ，而未携带KRAS突变的患者为 23 个月。

一项多中心研究纳入了 138 名接受一线化学免疫疗法治疗的KRAS G12C 患者，ORR 为 41%（95% CI：32-41），mPFS 为 6.8 个月（95% CI：5.5-10），mOS 为15个月（95% CI：11-28）。81 与非 G12C KRAS突变患者相比，在调整分析中，PFS（HR 0.82，95% CI：0.61-1.11，p=0.2）或 OS（HR 0.55，95% CI：0.30-1.01，p=0.053）无统计学差异。这些数据表明， KRAS G12C 突变患者可以从联合化学免疫疗法治疗中获得显著获益。我们将从即将开展的 III 期随机一线试验的对照组中获得化学免疫疗法对KRAS G12C 突变患者有效性的前瞻性数据，这些试验在之前未接受过治疗的环境中研究新型药物，例如 CodeBreak202 试验。

联合或不联合化疗的双联免疫治疗

目前可用的双联免疫疗法组合包括 nivolumab 加 ipilimumab 联合或不联合化疗，以及 tremelimumab 加 durvalumab 联合化疗。已对KRAS 突变患者进行了 CheckMate 227、CheckMate 9LA 和 POSEIDON 的亚组疗效分析，但这些分析均未区分KRAS G12C 和非G12C。

CheckMate-227 试验将伊匹单抗加纳武单抗与化疗进行了比较。在KRAS 突变人群中，伊匹单抗/纳武单抗优于化疗，中位生存期分别为 17.5 个月和 15.7 个月（HR 0.79，95% CI：0.55-1.12）。在CheckMate 9LA 中增加两轮化疗后，在第 3 年更新时，KRAS突变患者的中位生存期有所改善，为 19.2 个月和 13.5 个月（HR 0.72，95% CI：0.48-1.08）。

POSEIDON 是一项三组随机试验，研究了 tremelimumab 加 durvalumab 加化疗、durvalumab 加化疗或单独使用铂类化疗。在KRAS突变亚组中，tremelimumab、durvalumab 和化疗显示出令人印象深刻的 mOS，为 25.7 个月，而化疗组为 10.4 个月（HR 0.56，95% CI：0.36–0.88）。同样，在 durvalumab、tremelimumab 和化疗组中，mPFS 为 8.5 个月，而单独使用化疗组为 4.7 个月（HR 0.57，95% CI：0.35–0.92）。根据这三项双检查点阻断试验的结果，对于KRAS G12C 突变患者，可以考虑采用双联免疫疗法加化疗相结合的方式，但需要声明的是，这些数据集均未区分KRAS G12C 和KRAS非 G12C。

使用双检查点阻断的最大限制之一是与单药免疫疗法相比，免疫相关不良事件 (irAE) 的风险更高。然而，随着预测哪些患者发生不良事件风险较高的科学不断发展，双检查点阻断可能能够以降低毒性的方式使用。例如，在一组患者中使用种系单核苷酸多态性数据来开发和验证甲状腺功能减退症的多基因风险评分，这可以预测甲状腺 irAE 的发展（HR/SD=1.34；95% CI：1.08–1.66；AUROC=0.6）。在另一项研究中，不同的人类淋巴细胞抗原-DR 等位基因与特定的免疫疗法相关不良事件有关，例如 1 型糖尿病或垂体炎。89利用遗传生物标志物更好地了解毒性风险将允许患者进行知情讨论并共同决策最佳治疗策略。

共突变对免疫疗法疗效的影响

STK11或KEAP1 ，无论是独立发生还是与KRAS同时发生，都越来越多地被认为是预后因素，也可能是预测因素。28 % 的KRAS G12C突变患者发生STK11共突变，23 % 发生KEAP1共突变。研究表明，对于KRAS G12C患者，STK11或KEAP1共突变均与免疫疗法疗效较差有关。

举一个具体的例子，在来自四个医疗中心的 1261 名患者的综合队列中，STK11与显著较差的 PFS（HR 2.04，p<0.0001）和 OS（HR 2.09，p<0.0001）相关。同样，KEAP1也表现出 PFS（HR=2.05，p<0.0001）和 OS（HR 2.24，p<0.0001）的较差结果。有趣的是， STK11和KEAP1的较差结果仅在KRAS同时突变的患者中观察到，而在KRAS野生型患者中没有观察到。仅接受化疗的患者也发现了类似的结果。

在 KEYNOTE-189 中，616 名患者中有 289 名 (47%) 可评估肿瘤和正常 DNA 的全外显子组测序数据，其中 54 名 (19%) 有STK11突变，68 名 (24%) 有KEAP1突变；29 名 (10%) 同时有STK11和KEAP1突变。有 STK11 突变的患者与无STK11突变的患者相比，PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS) 往往较低（中位数 (IQR) 0% (0-16) vs 15% (0-75)），而有突变的患者的 TMB 评分往往较高（209 (132-265) vs 146 (89-264)）。对于有或无KEAP1突变的患者也观察到了相似的模式（PD-L1 TPS：1% (0-13) vs 20% (0-75)；TMB：173 (124-267) vs 147 (89-263)）。尽管在有 STK11和KEAP1突变的患者中，帕博利珠单抗联合化疗的 ORR 较低，PFS 和 OS 较短，但无论突变状态如何，帕博利珠单抗联合化疗在数值上均比安慰剂联合化疗具有更好的结果，并且考虑到突变频率适中和 2:1 随机化有利于转移性非鳞状 NSCLC 患者使用帕博利珠单抗联合化疗，无论STK11或KEAP1状态如何，95% CI 较宽。Skoulidis 等人最近发表的一篇论文表明，对于患有STK11和/或KEAP1的患者，添加 PD-L1 抑制剂 durvalumab 并未改善化疗的疗效；然而，在 PD-L1 和化疗组合中添加 CTLA4 抑制剂 tremelimumab 的双检查点阻断显示出了临床益处。

该策略将与 TRITON 研究一起进行前瞻性研究，该研究招募了患有KRAS突变和/或STK11和/或KEAP1的转移性非鳞状 NSCLC 患者。患者将随机分配接受 tremelimumab、durvalumab 和化疗或 pembrolizumab 加化疗。

展望未来，由于下一波临床试验是为KRAS突变患者设计的，因此应考虑按特定等位基因或共同突变状态对患者进行分层。根据STK11或KEAP1共同突变进行分层可能有助于更细致地了解治疗效果，并制定更个性化的治疗方法。前瞻性设计具有统计学效力的试验以了解这些共同突变的影响，将有助于更好地了解小型、非计划的回顾性分析，从而指导未来的临床决策并设计更有效的治疗模式。

KRAS G12C 抑制与免疫疗法相结合

KRAS G12C 抑制剂（包括 sotorasib 和 adagrasib）已证明在二线治疗中具有临床活性，与多西他赛相比，其缓解率和 PFS 有所改善。然而，与多西他赛相比，sotorasib 并未显示出 OS 有统计学上显著改善。由于 KRAS G12C 抑制的耐药机制，KRAS G12C 抑制剂单药治疗不太可能在一线治疗中提供强大的益处。因此，设计了多项临床试验来评估免疫疗法与 KRAS G12C 抑制剂联合使用的安全性和有效性。如上所述，将 KRAS G12C 抑制剂与免疫疗法相结合也有很强的临床前理论依据。

二线及以后

Sotorasib 是一种不可逆地特异性结合 KRAS G12C 的小分子抑制剂。在二线治疗中，sotorasib 的反应率为 28.1%（95% CI：21.5–35.4），中位 PFS 为 5.6 个月（95% CI：4.3–7.8）。第一项显示免疫疗法与 KRAS 抑制剂联合治疗KRAS G12C 突变患者的数据来自 CodeBreaK 100/101 研究，其中KRAS G12C 突变 NSCLC 患者接受不同剂量的 sotorasib 与每 3 周一次 1200 mg 阿特珠单抗或每 3 周一次 200 mg 帕博利珠单抗联合治疗（见表1）。在入组患者中，67% 曾接受过免疫疗法，中位数为 1 种先前治疗（范围 0-7）。患者接受 sotorasib 与 IO 同时治疗或序贯治疗，并在开始 IO 前接受 sotorasib 安全引导治疗。鉴于 57% (33/58) 的患者出现 3 级或 4 级治疗相关不良事件，主要是肝毒性，该组合被认为不安全，不适合继续进行进一步开发。尽管毒性有限，但该组合表明 KRAS 抑制剂加免疫疗法可能有效，并可产生持久的反应。ORR 为 29% (17/58)，疾病控制率为 83% (48/58)，反应持续时间为 17.9 个月（95% CI：5.6 - 不可估计 (NE)）。中位 OS 为 15.7 个月（95% CI：9.6–17.8）。

表1. KRAS G12C 抑制剂与免疫疗法联合使用。

Olomorasib 是第二代 KRAS G12C 抑制剂，具有显著的单药活性和耐受性。该药物与派姆单抗联合用于 43 名接受过治疗的 NSCLC 患者，其中 81% (35/43) 曾接受过免疫治疗。ORR 为 40% (17/43)。观察到的最常见的 3 级毒性是腹泻 (13%)、ALT (6%) 和 AST (8%)。数据尚未成熟到足以了解该组的 mPFS 或 mOS。

Divarasib 是一种高效力和选择性 KRAS G12C 抑制剂，在非活性状态下不可逆结合。在接受过大量治疗的患者群体中，单药活性显示 ORR 为 53.4%（95% CI：39.9–66.7），mPFS 为 13.1 个月（95% CI，8.8 至无法估计）。200和400 mg 剂量的 Divarasib 与 1200 mg IV q3w 的阿替利珠单抗联合用于 39 名接受过治疗的患者，其中 90%（35/39）曾接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗，95%（37/39）曾接受过铂类化疗，28%（11/39）曾接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗。该组合是安全的，未观察到剂量限制性毒性，并且只有 5% 的 3 级 AST 和 ALT 升高是可逆的。已证实的 ORR 为 42.1% (n=38)， 对于未曾使用过 KRAS G12C 抑制剂的患者， ORR 为 55.6% (n=27)。这些试验综合起来表明，IO 和 KRAS G12C 抑制剂的组合是有效的，尽管 KRAS G12C 抑制剂之间的耐受性各不相同。

一线免疫疗法组合

鉴于 KRAS G12C 抑制剂和单药免疫疗法在二线及以上治疗中的临床疗效，人们对将这种联合疗法提升到一线治疗有着浓厚的兴趣。阿达格拉西布是一种 KRAS G12C 抑制剂，可不可逆地选择性地与非活性状态下的 KRAS 结合。作为二线单药，它的 ORR 为 32%，PFS 为 5.5 个月，DOR 为 8.3 个月。KRYSTAL -7 研究了阿达格拉西布联合帕博利珠单抗对未经治疗的晚期KRAS G12C 突变患者进行的疗效和安全性研究。研究提供了 148 名患者的安全性数据；虽然仍经常观察到 ALT 和 AST 升高（分别为 38% 和 32%），但 3 级升高并不常见（分别为 9% 和 13%）。治疗中断率有限，adagrasib 的中断率为 6% (9/148)，pembrolizumab 的中断率为 11% (16/148)，两者均中断的中断率为 4% (6/148)。在 51 名 PD-L1 ⩾50% 的患者中，ORR 为 63% (32/51，95% CI：48%–76%)，疾病控制率 (DCR) 为 84% (43/51；95% CI：71–93)。中位随访时间为 10.1 个月，中位 PFS 和 DOR 均未达到。尚未提供 PD-L1 <50% 的疗效数据。至于未来的试验，对于 TPS <50% 的患者，将研究 adagrasib 与 pembrolizumab 加化疗的联合疗法（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05609578）。

MK-1084 是一种共价结合的 KRAS G12C 抑制剂。对未经治疗的转移性 NSCLC 患者（PD-L1 ⩾1%）给予 MK-1084 加 pembrolizumab 200 mg IV q3w 组合疗法。在 27 名可评估反应的患者中，MK-1084 剂量范围为每日 25 至 400 mg 时 ORR 为 70%（95% CI：50%–86%）。PD-L1 1%–49% 和 PD-L1 ⩾50% 的患者均有反应。该组合耐受性良好，26%（8/31）的患者出现 1/2 级 ALT 升高，13%（4/31）的患者出现 3-5 级 ALT 升高；1/2级 AST 升高占 23% (7/31)，3-5 级占 10% (3/31)。一项前瞻性 III 期临床试验正在对KRAS G12C 突变且 PD-L1 ⩾50%的患者进行研究，以评估 MK-1084 加 pembrolizumab 与 pembrolizumab 加安慰剂的组合。

LOXO-RAS-20001 研究的两个队列招募了之前未接受过治疗的KRAS G12C 患者，在一线治疗中接受 olomorasib 加帕博利珠单抗联合治疗，以及 olomorasib 加帕博利珠单抗加化疗。对于接受帕博利珠单抗加 olomorasib 治疗的患者，ORR 为 77% (13/17)。数据还不够成熟，无法估计 PFS 和 OS。 olomorasib、帕博利珠单抗和化疗的组合在 21 名未接受过治疗的患者中同样显示出可耐受的毒性特征。ORR 为 50%，48% (10/21) 的患者 PD-L1 <1%。这两种组合都将在 SUNRAY-01 试验中进行研究。对于 PD-L1 ⩾ 50 % 的患者，患者将随机接受帕博利珠单抗加 olomorasib 治疗或安慰剂治疗。具有任何 PD-L1 表达的患者将接受铂类、培美曲塞和帕博利珠单抗加 olomorasib 治疗或安慰剂治疗。

这些数据表明，KRAS G12C 抑制剂联合单药免疫疗法具有显著的临床疗效，且耐受性良好。我们期待未来几年获得前瞻性随机数据。虽然超出了本综述关于免疫疗法在KRAS G12C NSCLC 中的作用的范围，但将在随机 III 期临床试验 CodeBreaK 202 中对 PD-L1 ⩽1% 的患者研究化疗联合 sotorasib 的效果。此外，KRAS 靶向抑制剂、泛 KARS 抑制剂或新型联合策略可能在治疗KRAS G12C 突变的 NSCLC 中发挥作用。单一策略是否能够最大限度地提高疗效、最大限度地降低毒性并增加中枢神经系统治疗活性，或者基于患者特征、PD-L1 和共同突变的个体化治疗方法是否是最佳前进方向，还有待观察。

与 KRAS G12C 抑制剂的新型组合

如上所述，KRAS G12C 抑制剂治疗后已发现多种耐药机制，包括靶向耐药机制、旁路机制和组织学转化。目前，免疫疗法联合 KRAS G12C 抑制剂治疗后的基因组和组织学耐药情况尚不清楚。需要新的组合策略来治疗对 KRAS G12C 抑制剂产生耐药性的患者，以及在前期使用新组合来预防耐药性的早期发展。许多与 KRAS G12C 抑制剂的组合策略正在开发中，包括 HER2 抗体-药物偶联物曲妥珠单抗 deruxtecan、SOS1 抑制剂 BI 1701963、CDK4/6 抑制剂哌柏西利、PARP 抑制剂奥拉帕尼、EGFR 抑制剂西妥昔单抗和 SHP2 抑制剂 TNO155。每种组合的疗效和毒性各不相同，可能不适合未经选择的KRAS G12C 突变人群，而适合一小部分患者。一个理想目标是采用组合策略治疗每位患者的个体耐药机制，同时最大程度降低毒性，但要实现这一目标还需要做大量工作。

结论

KRAS G12C 抑制剂已证明在后期治疗中具有单药疗效，尽管在随机临床试验中缓解率和持久性有限。这导致了对免疫疗法策略与 KRAS G12C 抑制剂联合用于一线治疗的研究，这些策略在多项单组 I 期试验中显示出了良好的缓解率。KRAS G12C 抑制剂的毒性似乎是药物特异性的，而不是类别效应，这导致不同组合的耐受性差异。将我们对基因组和表型变化与共同改变的了解结合起来，以在不同亚组（例如STK11或KEAP1共同改变）中建立治疗范例将非常重要。随着这些组合策略的疗效和耐受性的提高，将它们转移到早期阶段将成为提高KRAS G12C突变患者生存率的可行策略。