引言
目前，我国结直肠癌的发病率和死亡率均保持上升趋势1。尽管早期筛查改善了患者5年生存率，但仍有超过25%的患者确诊时已处于晚期，就这类出现远处转移的结直肠癌患者预后情况，5年总生存率为12.5%2。因此，对于这类结直肠癌患者如何制定行之有效的治疗方案已成为各国临床工作者关注的重点2。为进一步开拓学术思维、推动肿瘤领域诊疗进步，【鉴证实例】系列栏目特邀临床医生分享病例，并请专家结合研究与指南进行点评。
本期由南阳医专第一附属医院程鹏教授分享一例接受呋喹替尼三线治疗的结直肠癌病例，并邀请中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授对该病例进行点评, 以与专业人士交流讨论。（提示注意：以下病例简评仅系相关主治医生在执业过程中的病情回顾与评述，供医生读者科学交流和参考。个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况作出，并严格遵循医嘱。）
病例点评嘉宾
- 周爱萍 教授 -
内科副主任 博士生导师
中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤多学科诊疗学分会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌/胃癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌/肾癌专业委员会副主任委员
中国老年医学学会肿瘤学分会副会长
中国老年学和老年医学学会肿瘤分会副干事长
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会副主任委员
中华医学会胰腺癌专业委员会委员
抗癌协会胃癌专业委员会委员
北京市妇女对外交流协会副理事长
《CSCO结直肠癌诊疗指南》、《中国卫健委结直肠癌诊疗规范》、《CSCO胃癌诊疗指南》、《CSCO肾癌诊疗指南》专家组成员，《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》副组长
《中华肝胆外科杂志》、《中华临床医师杂志》、《中国继续教育杂志》、《肝癌电子杂志》、《中国医刊》编委
病例提供医生
- 程鹏 教授 -
肿瘤内科1病区主任 主任医师
河南省临床重点专科（肿瘤科） 带头人
南阳市学术技术带头人
南阳市医德先进个人南阳市优秀医师
南阳医专一附院胸部肿瘤MDT组长
南阳市医师协会肿瘤多学科诊疗分会副会长
中国抗癌协会癌痛整合治疗专委会委员
河南省呼吸与危重症学会肺癌分会常委
河南省研究型医院学会分子肿瘤专委会常委
河南省研究型医院学会消化道肿瘤专委会常委
河南省消化医学会大肠癌精准治疗专委会常委
河南省临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专委会常委
河南省抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会常委
南阳市医师协会肿瘤分会常委
南阳市医学会肿瘤医学专业委员会常委
南阳医专优秀教师
基本情况
基本信息：
男性，50岁
既往史、家族史：
无特殊
病史：
2022.03发现左侧颈部约一颗鸡蛋大小肿物，于2022.03.25入住普外科
辅助检查：
肿瘤标志物：CEA 6.65ng/ml（正常≤5），CA199 77.05U/ml（正常≤37）
血常规、肝肾功、电解质、凝血四项、D-二聚体等无异常
淋巴结彩超（2022.03.27）：左侧锁骨上方异常回声，建议穿刺活检；左侧颈部及锁骨上窝异常肿大淋巴结；腹主动脉及髂动脉周围多发实性结节，考虑肿大淋巴结
胸腹盆CT（2022.03.28）：右肺中叶微结节，右肺下叶肺大泡；双侧肾盂及输尿管上段扩张、积水，双侧肾周筋膜增厚；左侧锁骨上窝、腹膜后及盆腔多发肿大淋巴结伴腹膜后、腹股沟及前腹壁皮下水肿
胸腹盆CT平扫（2022.03.29）：左锁骨上窝、腹膜后、盆腔多发肿大淋巴结
图1. 2022.03.29检查结果
颈部淋巴结穿刺病理免疫组化检查（2022.03.28）：CK7（+），SATB2（±），CDX-2（弱+）。（左颈部）低分化腺癌，结合免疫组化及病史，考虑肠道来源
肠镜检查：结肠多发溃疡
肠镜病理免疫组化检查：CK7（+），CK20（+），Villin（-），Ki67（+60%），SYN（-），CD56（-）。免疫组化结果支持：回盲部、横结肠、降结肠低分化腺癌
多基因检测：该患者在基因检测范围发现KRAS，BRAF、NRAS基因检测结果均为野生型
临床诊断：
回盲部、横结肠、降结肠低分化腺癌cT3N2+M1cIVc，pMMR，NRAS/KRAS/BRAF 野生型
专家点评
结直肠癌的治疗方法是以手术切除为主，辅以化疗和放疗的综合治疗。近年来，随着化疗药物的进展及靶向药物的应用，转移性结直肠癌患者的生存期得到了显著改善3。内科药物治疗的总原则为需明确治疗目的，确定属于术前治疗、术后辅助治疗或姑息治疗；在全身治疗前完善影像学基线评估，同时推荐完善相关分子标记物检测1。
一线治疗
治疗：
给予“贝伐珠单抗+XELOX 方案”治疗4个周期
疗效评估：
疾病进展（PD）
复查：
颈部CT平扫检查（化疗4周后）：左侧颈部肿大，融合淋巴结伴钙化灶可能性大
图2. 2022.03.29（左）、化疗4个周期（右）胸部CT平扫检查结果
图3. 2023.03.29（A、B）、化疗4个周期（C、D、E、F）胸腹盆CT平扫检查结果
淋巴结彩超（2022.08.10）：左侧腋窝低回声结节，考虑异常肿大淋巴结；右侧腋窝淋巴结肿大；双侧颈部淋巴结肿大；左侧锁骨下低回声结节，考虑异常肿大淋巴结
影像学检查：全身骨扫描：左颈部及左肩部代谢活跃灶；肩部DR：左肩部骨密度不均，不能排除转移
图4. 2022.03.25-2022.06.29肿瘤标记物结果
专家点评
结直肠癌患者合并肝转移和（或）肺转移，转移灶为可切除或潜在可切除1。近年来，在转移性结直肠癌治疗中，分子靶向药物的应用受到临床重视4。根据多学科综合治疗（MDT）讨论，考虑是否推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗。靶向药物包括西妥昔单抗（推荐用于 KRAS、NRAS、BRAF 基因野生型患者），或贝伐珠单抗。化疗方案推荐 CapeOX（卡培他滨＋奥沙利铂），或者 FOLFOX[奥沙利铂＋5-氟尿嘧啶（5-FU）＋亚叶酸钙]，或者FOLFIRI（伊立替康＋5-FU＋亚叶酸钙），或者 FOLFOXIRI（奥沙利铂＋伊立替康＋5-FU＋亚叶酸钙）。建议治疗时限 2~3 个月1。治疗后需重新评价，并考虑是否可行局部毁损性治疗，包括手术、射频和立体定向放疗1。
二线治疗
治疗：
予“伊立替康+卡培他滨+贝伐珠单抗方案”治疗3个周期，同时左锁骨上、左肩部肿瘤病变，给予三维适形放疗，Dt60Gy/30f
疗效评估：
放疗部位部分缓解（PR）、总体PD
复查：
淋巴结彩超：甲状腺未见明显异常；双侧颈部及右侧腋窝肿大淋巴结；左侧腋窝皮下组织较对侧明显增厚，考虑炎性改变，结合临床
图5. 2022.06.28、2022.09.22胸腹盆CT平扫检查结果
图6. 2022.03.25-2022.09.23肿瘤标记物结果
专家点评
对于一线接受奥沙利铂为主的化疗方案者，二线推荐采用伊立替康为主的化疗方案3。当二线治疗方案为化疗+贝伐珠单抗时，化疗方案推荐FOLFIRI或改良的伊立替康+卡培他滨1。卡培他滨口服后进人肿瘤细胞，胸腺嘧啶磷酸化酶（TP酶）将其活化生成具有抗肿瘤活性的5-FU，进而发挥抗肿瘤作用。伊立替康可以抑制拓扑异构酶I的生物活性，其作用机制是上调TP酶的活性，以加快卡培他滨在肿瘤细胞中的活性转化，与卡培他滨发生协同作用，进而增强其抗肿瘤活性5。由于两种药物给药便捷，因而在转移性结直肠癌的临床治疗中被广泛使用5。
三线治疗
治疗：
2022-09-25开始应用“呋喹替尼5mg+信迪利单抗治疗200mg”治疗3个周期；2023-01-09因经济原因患者停用“信迪利单抗”免疫治疗，后续应用“呋喹替尼5mg QD ”治疗3周，停1周维持治疗
疗效评估：
疾病稳定（SD）
复查：
胸全腹盆腔CT（2023.04.13，对比2022.09.23胸、腹部CT）：左肺上叶病变范围减小，左肺下叶炎症消失；左侧胸壁及腋窝软组织肿胀减轻，左侧腋窝淋巴结明显减少、减小；右肺中叶微结节相仿；右肺下叶肺大泡相仿；右侧心膈角软组织结节减小；两侧胸膜局限性增厚变化不大；心包少量积液略增多；脂肪肝似新增；双肾盂及输尿管上段扩张、积水减轻，双侧肾周筋膜增厚减轻；腹腔、腹膜后及盆腔腹股沟区多发肿大淋巴结明显减小、膜及系膜密度增高明显减轻；腹膜后腹股沟及前腹壁皮下水肿减轻；右侧臀部软组织肿胀好转；前列腺增生、钙化相仿
图7. 2022.03.25-2023.04.13肿瘤标记物结果
应用三线治疗方案单药治疗半年后复查：
胸全腹盆腔CT（2023.10.15，对比2023.07.14胸、腹部CT）：左肺上叶炎症、右肺肺大泡相仿、右肺微小结节减少；左侧锁骨、左侧第1、2肋、左侧肩胛骨局部周围软组织增厚伴高密度影相仿；左侧胸壁皮下脂肪条索样高密度影相仿；右侧腋窝局部淋巴结增大；心包少量积液、两侧胸膜局部略增厚相仿；肝脏密度减低相仿，考虑不均匀脂肪肝，两肾周炎性改变相仿；前列腺钙化灶相仿
图8. 2022.03.25-2023.10.15肿瘤标记物结果
应用三线治疗方案单药治疗17个月后复查：
疗效评估：
疾病稳定（SD）
胸全腹盆腔CT（2024.06.27，对比2024.04.20胸、腹部CT）：左肺上叶炎症、右肺肺大泡相仿、右肺微小结节相仿；左侧锁骨、左侧第1、2肋、左侧肩胛骨局部周围软组织增厚相仿；右侧腋窝肿大淋巴结增大变化不大；心包积液略增多；两侧胸腔积液新增
图9. 2022.03.25-2024.06.28肿瘤标记物结果
应用三线治疗方案单药治疗21个月后复查：
胸全腹盆腔CT（2024.10.10，对比2024.06.27胸、腹部CT）：左肺上叶炎症、右肺下叶肺大泡相仿；右肺微小结节相仿；新增两肺下叶少量炎症；前纵隔、右侧心膈脚旁多发淋巴结较前增大；右侧腋窝肿大淋巴结增多、部分增大，周围脂肪间隙模糊新增；心包积液稍增多；右侧胸腔积液增多，左侧胸腔积液略增多；两侧胸膜增厚变化不大；左侧锁骨、左侧第1、2肋、左侧肩胛骨局部周围软组织增厚相仿；胸背部皮下水肿稍加重
图10. 2022.03.25-2024.10.10肿瘤标记物结果
治疗方案：2024-10-10始应用“贝伐珠单抗+TAS102”治疗
胸全腹盆腔CT（2025.01.03，对比2024.10.10胸、腹部CT）：双侧颈部淋巴结增大；颈部皮下水肿。左肺上叶炎症、右肺肺大泡相仿；新增右肺炎症；双侧腋窝、右侧胸壁淋巴结增大；右侧心脚旁多发淋巴结相仿；左侧锁骨、左侧第1、2肋、左侧肩胛骨局部周围软组织相仿；新增胸、腹部皮下水肿；心包积液相仿；双侧胸腔积液增多，新增双肺下叶膨胀不良；胆囊结石，胆囊炎相仿；左侧肾上腺增粗伴钙化相仿；双肾周炎性改变相仿；腹膜后肿大淋巴结增大；前列腺钙化灶相仿；右侧腹股沟肿大淋巴结增大
治疗方案：2025-01-15始应用“瑞戈非尼”治疗
胸全腹盆腔CT（2025.02.10，对比2025.01.03胸、腹部CT）：颈部、双侧腋窝、右侧胸壁软组织影相仿，考虑淋巴结增大；淋巴结增大、右侧心膈脚旁多发淋巴结相仿；颈部、胸部皮下水肿相仿；左侧锁骨、左侧第1、2肋、左侧肩胛骨局部周围骨性密度影及软组织相仿；两侧胸腔积液减少；两肺炎性改变、心包少量积液相仿
图11. 2022.03.25-2025.02.10肿瘤标记物结果
图12. 病程示意图
专家点评
晚期结直肠癌患者的一线、二线治疗主要以氟尿嘧啶类联合其他细胞毒性药物以及分子靶向药物为标准方案。但是，仍有部分患者经过一线、二线标准治疗后出现疾病进展，需行第三线治疗6。随着临床研究不断深入，晚期结直肠癌患者三线治疗方案选择越来越多6。
《中国结直肠癌诊疗规范（2023版）》指出，对于需要进行三线及三线以上治疗的晚期或转移性结直肠癌患者，推荐使用呋喹替尼或瑞戈非尼等1，其中，呋喹替尼是我国自主研发的一种高选择性肿瘤血管生成抑制剂7。FRESCO 研究已经证实，呋喹替尼在转移性结直肠癌三线治疗中有总生存期（OS）获益，并获批上市用于治疗既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂或伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌患者7。真实世界研究显示，呋喹替尼在转移性结直肠癌的三线或后线治疗中有明确的临床获益，且耐受性良好，总体不良反应可控7。FRESCO-2亚组分析显示，与安慰剂相比，呋喹替尼的中位无进展生存期（PFS）相对更长，有肝转移和无肝转移的患者分别改善了1.8个月[风险比（HR）0.29；95%置信区间（CI） 0.23-0.36；p<0.001）]和2.6个月（HR 0.33；95%CI 0.24-0.48；p<0.001）8。呋喹替尼联合信迪利单抗治疗的Ib期、多中心研究结果显示，在至少经二线治疗失败的转移性结直肠癌患者中，客观缓解率（ORR）为22.7%（95%CI 11.5-37.8%），疾病控制率（DCR）为86.4%（95%CI 72.6-94.8%），中位PFS为5.6个月（95%CI 4.3-7.5），中位OS为11.8个月（95%CI 8.2-NA），提示呋喹替尼联合信迪利单抗用于标准治疗失败或不适合进行标准治疗的晚期结直肠癌患者，在疗效和安全性方面的表现，有望继续探索应用前景9。目前，呋喹替尼已被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2024》的推荐10。期待随着临床的广泛应用，呋喹替尼能帮助更多转移性结直肠癌患者。
【鉴证实例】系列栏目后续将呈递更多有价值的临床病例分享、大咖专业见解，诚邀读者品鉴！
NP-AYT-25N213-Valid Until-2027-March
本资料由和黄医药提供支持
本资料旨在促进医药信息的沟通和交流，而非广告宣传。本资料内容不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若您想了解更多有关疾病知识的信息，请咨询医疗卫生专业人士。
撰写：Selina
审校：Amaia
排版：Yian
执行：Babel
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