2025年1月27日发表于

International Journal of Molecular Sciences

摘要

在过去的 50 年里，单克隆抗体 (mAb) 彻底改变了肿瘤学的面貌，并为癌症治疗做出了重大突破。食管癌和胃癌分别是全球第八大和第五大最常见的癌症类型，最近，随着新治疗策略（尤其是 mAb）的引入，它们的治疗效果得到了更佳的改善。联合治疗和新分子改变了疾病的面貌，而每天都有更多疗法获得批准。本综述旨在分析使用 mAb 和免疫疗法治疗晚期胃食管癌的最新主要临床试验。

1. 简介

自 1975 年首个 mAb 首次问世，并于 1986 年首次获得完整许可以来，mAb 领域已呈指数级发展和扩展。mAb 是一种针对多种疾病和病症中特定突变和蛋白质结构畸形的创新方法。由于近年来分子生物学（尤其是遗传学）以及生物技术方面的重大进展，人源化 mAb 正在迅速发展成为具有巨大临床应用和疗效的药物分子。

单抗来源于单个 B 淋巴细胞克隆，与相同抗原结合，首先在小鼠体内通过杂交瘤技术生成。这些单抗与特定表位结合，表位是抗原的抗原决定簇。使用杂交瘤技术生成单抗可通过体外或体内过程进行，这些杂交瘤最初含有抗体混合物，这些抗体来源于许多不同的原代 B 淋巴细胞克隆。

多年来，单抗不断发展，所使用的免疫偶联技术通过化学接头将其附着在药物成分或药物上，从而将其携带到各个地方。这些抗体-药物偶联物 (ADC) 旨在选择性地将药物的细胞毒性化学成分直接递送到靶细胞。ADC 通常使用单个分析物的单独分析进行碎片化。因此，很难在药代动力学特征方面对 ADC 进行比较，而这对于更好地了解 ADC 复合物导航和靶向病变的方式及其疗效至关重要。

胃癌 (GC) 是全球第五大常见癌症，每年诊断出的新病例超过 100 万例，而食管癌 (EC) 是第八大常见癌症，每年诊断出的新病例超过 60 万例。这两种癌症都与生活方式、环境因素、饮食或感染（幽门螺杆菌）有关。这些临床实体的治疗，特别是在转移性环境中的治疗，对每位医生来说仍然是一个非常艰巨的挑战，而且对新药物的需求长期以来仍未得到满足。

然而，近年来，随着分子分析的突破和对肿瘤生物学理解的加深，mAb 已被广泛应用于胃食管癌治疗。测序技术的进展揭示了一组可靶向基因的突变和畸变，包括EGFR，该基因在 60%–86% 的胃癌或胃食管肿瘤以及 50%–70% 的食管癌中过表达。胃癌中的 HER2 过表达（7%–34%）似乎与较差的预后有关，如今由于使用曲妥珠单抗（一种针对细胞外 HER2 结构域的 mAb），该过表达与这些患者的预后改善有关。血管生成是肿瘤发展和演变的主要因素，除伤口愈合等特殊生理情况外，健康组织中通常不存在血管生成。VEGF-A 在内皮生长和血管生成中发挥作用，贝伐单抗是一种人源化抗 VEGF-A mAb，目前正在研究用于治疗 GC。

癌细胞可以通过各种免疫检查点途径逃避免疫反应。肿瘤抗原的释放可以激活先天和适应性免疫系统，通过这一过程可以产生多种克隆变体，然后这些变体能够逃避免疫检查点系统。免疫检查点抑制剂可以重新激活针对癌细胞的免疫原性作用；程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 与 PD-L1/2 配体结合，可刺激 T 淋巴细胞凋亡，而 CTLA-4 与 CD28 结合，产生进一步的抑制信号。派姆单抗是一种 IgG4 人源化抗体，靶向淋巴细胞的 PD-1 受体。

在下面的研究中，我们将回顾最新的试验，这些试验证明了 mAb 作为针对受体的治疗和/或免疫激活剂在胃食管癌患者中使用所取得的良好结果（图1）。

图1. 肿瘤细胞受体与双特异性 mAb 之间的相互作用，靶向各种受体或充当免疫激活剂。

2. 胃食管癌临床研究

2.1. PD-1/PD-L1

PD-1/PD-L1 通路抑制已显示出显著效果和持久反应，可改善这些患者的生存率。特别是 Checkmate 648 是一项开放标签 III 期试验，共招募了 970 名晚期食管鳞状细胞癌 (ESCC) 患者。患者随机接受 nivolumab（一种抗 PD-1 mAb）加化疗（氟尿嘧啶和顺铂）或 nivolumab 加 ipilimumab（一种 CTLA4 mAb）或单独化疗。经过至少 13 个月的随访期后，与单独化疗相比，使用 nivolumab 联合化疗具有更长的总生存期 (OS)，无论是在肿瘤细胞 PD-L1 表达率为 1% 或更高的患者中（中位数，15.4 vs. 9.1 个月；风险比 (HR)，0.54；99.5% 置信区间 [CI]，0.37 至 0.80；p<0.001）还是在总体人群中（中位数，13.2 vs. 10.7 个月；HR，0.74；99.1% CI，0.58 至 0.96；p=0.002）。OS 是本研究的主要终点，在肿瘤细胞 PD-L1 表达水平为 1% 或更高的患者中（中位数，13.7 vs. 9.1 个月；HR，0.64；98.6% CI，0.46 至 0.90；p=0.001），nivolumab 联合 ipilimumab 治疗组的 OS 也显著长于化疗组（中位数，12.7 vs. 10.7 个月；HR，0.78；98.2% CI，0.62 至 0.98；p=0.01）。与单纯化疗相比，nivolumab 联合化疗和 nivolumab/ipilimumab 治疗组的无进展生存期 (PFS) 率较高，且延长缓解期的患者比例较高，无论 PD-L1 表达水平如何。三组均有缓解，无论 PD-L1 表达水平如何。无论是 nivolumab 联合化疗还是 nivolumab/ipilimumab 均未观察到新的安全信号。nivolumab 联合化疗的 3 级或 4 级治疗相关不良事件 (AE) 发生率为 47%，nivolumab/ipilimumab 的发生率为 32%，而单纯化疗的发生率为 36%。这些数据支持将这两种基于免疫疗法的方案作为 ESCC 的一线标准治疗 (SoC)。

Keynote 181 的主题是 PD-1 抑制剂单抗帕博利珠单抗作为一线治疗晚期胃癌患者的疗效。该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究，旨在研究帕博利珠单抗与抗 HER2 单抗曲妥珠单抗联合治疗 GC 或胃食管交界处腺癌的作用，这些腺癌伴有 HER2 扩增或过表达，约 20% 的晚期癌症会出现此类情况。患者接受 SoC 化疗、FOLFOX（5-FU 与奥沙利铂）或 CAPOX（卡培他滨与奥沙利铂）联合曲妥珠单抗和帕博利珠单抗，或 SoC 化疗治疗，联合曲妥珠单抗和安慰剂。派姆单抗组患者的 OS 显著延长，且缓解率最高，74% 的患者获得完全和部分缓解，而安慰剂组患者仅为 52%。因此，在曲妥珠单抗和化疗中加入派姆单抗可显著缩小肿瘤大小，部分患者获得完全缓解，并显著提高客观缓解率 (ORR)（派姆单抗组为 74.4%，而安慰剂组为 51.9%）。

在随机 III 期 Keynote 590 试验中，研究了派姆单抗在局部晚期、不可切除或转移性 EC（腺癌或鳞状细胞癌）以及晚期或转移性食管胃癌中的作用。与单纯化疗相比，一线派姆单抗联合化疗（以 5-FU 或顺铂为基础）在局部晚期或转移性 EC 患者中表现出持续获益，额外随访 12 个月。在额外 12 个月的随访后，诊断为食管胃交界处腺癌的患者也发现获益，ORR 为 45%，而单纯化疗为 29.3%。治疗组的中位反应持续时间 (DoR) 为 8.3 个月，而单纯化疗为 6.0 个月。总体而言，帕博利珠单抗组的中位 OS 为 12.4 个月，而化疗组为 9.8 个月；PD-L1 CPS 评分 ≥10 组的中位 OS 为 13.5 个月，而化疗组为 9.4 个月。研究人员得出结论，这些发现提供了更多证据，支持将帕博利珠单抗联合化疗作为晚期 EC 的新 SoC 一线治疗方案。

替雷利珠单抗是一种抗 PD-1 的人源化免疫球蛋白 G4 (IgG4) 变体 mAb，在这项正在进行的 II 期前瞻性单组研究中，替雷利珠单抗与抗 VEGF 重组人源化 mAb 贝伐珠单抗和 CAPOX 联合使用。替雷利珠单抗的加入已证明对 PD-L1<5、HER2(−)、局部晚期或转移性胃食管癌患者有良好的疗效，且安全性可控。同样，在 RATIONALE-305 研究中，替雷利珠单抗联合化疗作为胃癌 / 胃食管连接部癌 (GEJC) 的一线治疗，与安慰剂加化疗相比，在至少 3 年的随访期后，OS、PFS 和 DoR 持续显示出有临床意义的改善，没有新的安全性信号。

RATIONALE-306 研究了替雷利珠单抗在不可切除的局部晚期或转移性 ESCC 中的作用。患者随机接受替雷利珠单抗（一种对 PD-1 具有高亲和力和特异性的抗 PD-1 mAb）或 SoC 化疗（顺铂或奥沙利铂加氟嘧啶，或顺铂或奥沙利铂加紫杉醇）治疗。替雷利珠单抗联合化疗作为一线治疗，与单纯化疗相比，在晚期或转移性 ESCC 患者中显示出具有统计学意义和临床意义的 OS 改善。替雷利珠单抗组的中位 OS 为 17.2 个月，而 SoC 化疗组为 10.6 个月，所有随机患者的HR 为 0.66（95% CI 0.54, 0.80；p<0.0001）。对于 PD-L1 CPS 评分 ≥10 的患者，替雷利珠单抗组的中位 OS 为 16.6 个月，而化疗组为 10 个月（HR 0.62；95% CI 0.44, 0.86；p=0.0020）。在所有预设的亚组中，包括地理区域、种族、研究者选择的化疗方案和 PD-L1 表达状态，均表现出一致的 OS 获益。与安慰剂加化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗的 OS 获益伴随着 PFS 和 ORR 的显著改善，且肿瘤反应更持久。替雷利珠单抗联合化疗在晚期或转移性 ESCC 患者中具有可控的安全性，未发现新的安全性问题。RATIONALE-306 研究结果支持将替雷利珠单抗联合化疗作为晚期或转移性 ESCC 患者的标准一线治疗选择。

MOONLIGHT 研究调查了 FOLFOX 化疗联合 nivolumab 和 ipilimumab 的联合治疗，结果发现该方案明显比 FOLFOX 诱导化疗后再联合 nivolumab 和 ipilimumab 免疫治疗更有效。尽管毒性较低，但该研究并不支持在一线治疗中使用序贯治疗。研究摘要见表1。

表1. 使用针对 PD-1/PDL-1、HER2、FGFR2、CLDN18.2 的分子的试验摘要。

2.2. HER2阳性GC/EC

在 HER2 阳性胃食管癌中，曲妥珠单抗和重组曲妥珠单抗德鲁替康（附加拓扑异构酶抑制剂）的作用似乎在这些类型的癌症及其治疗方法中取得了突破。

KEYNOTE 811 研究调查了帕博利珠单抗在曲妥珠单抗和化疗之外对 HER2 阳性 EC 或 GEJC 患者的作用。患者无论其 PD-L1 状态如何均被纳入研究；然而，帕博利珠单抗组和安慰剂组中分别有 88% 和 85% 的患者在中期时间点的 PD-L1 综合阳性评分≥1。HER2 阳性状态定义为免疫组织化学 (IHC) 3+ 或 IHC 2+ 和原位杂交阳性。患者正在接受 CAPOX 作为化疗药物，尽管该研究也允许使用 5-氟尿嘧啶和顺铂。派姆单抗组的 ORR 为 74.4%，而安慰剂组的 ORR 为 51.9%，统计学上显著差异为 22.7%（95% CI [11.2, 33.7]；p=0.00006）。派姆单抗还带来了更深层次的缓解，该组 11% 的患者达到完全缓解，而安慰剂组仅为 3%。报告的最常见治疗相关不良反应是腹泻、恶心和贫血，两组发生率相似。记录的免疫介导不良反应，尤其是肺炎和结肠炎，在派姆单抗组中更为常见。最终的总体分析表明，对于所有不可切除的 HER2+ 转移性 GC/GEJC 患者，一线帕博利珠单抗加曲妥珠单抗和化疗与帕博利珠单抗加曲妥珠单抗和化疗相比，在 OS 方面具有统计学意义和临床意义的改善。PD-L1 CPS ≥1 的患者 OS 更长。这些数据支持批准在 HER2 阳性 GC/GEJC 患者中使用帕博利珠单抗加曲妥珠单抗和化疗，并确认该方案为一线治疗的 SoC。

另一项有趣的研究是 DESTINY-GASTRIC01。该试验验证了曲妥珠单抗德鲁替康（一种新型抗 HER2 靶向 ADC，用拓扑异构酶 I 抑制剂裂解）与 SoC 化疗治疗相比对 HER2 阳性 GC/GEJC 患者的作用。曲妥珠单抗德鲁替康组共有 51% 的患者有客观反应，而医生选择组为 14%（p<0.001）。曲妥珠单抗德鲁替康的 OS 比单独化疗更长（中位数，12.5 vs. 8.4 个月；死亡 HR，0.59；95% CI，0.39 至 0.88；p=0.01）。最常见的不良反应是中性粒细胞减少症（曲妥珠单抗德鲁替康组 51%，医生选择组 24%）、白细胞总数减少（分别为 21% 和 11%）和贫血（分别为 38% 和 23%）。共有 12 例患者患有曲妥珠单抗德鲁替康相关的间质性肺病 (ILD) 或肺炎（9 例患者为 1 级或 2 级，3 例患者为 3 级或 4 级），其中 1 例患者因肺炎导致药物相关死亡，该病例发生在曲妥珠单抗德鲁替康组。然而，结论是，与 SoC 疗法相比，曲妥珠单抗德鲁替康治疗可显著改善 HER2 阳性 GC 患者的反应和 OS。紧随其后的是 DESTINY-Gastric 003 试验，该试验在全球范围内招募了 HER2 阳性（免疫组织化学 [IHC] 3+ 或 IHC 2+/当地检测原位杂交阳性）EC/GEJC/GC 患者，不论 PD-L1 状态如何。患者随机分配到 SoC（氟嘧啶类方案）、曲妥珠单抗 deruxtecan 单药治疗或基于曲妥珠单抗 deruxtecan 的组合治疗，并根据 HER2 状态分层。根据 RECIST 1.1 标准，主要终点是 ORR。研究发现，曲妥珠单抗 deruxtecan 与 SoC 化疗和帕博利珠单抗的组合具有良好的抗肿瘤活性，值得在这些类型的癌症中进一步研究。三联疗法的耐受性较低；然而，总体安全性是可控的。

进一步的有趣研究已经证明了针对胃癌患者的新型抗癌治疗方法，全球 II 期研究 HERTHENA-PanTumor01 中使用了 HER3-DXd。另一项 II 期试验研究了 ZV0203（一种新型基于帕妥珠单抗的抗体-药物偶联物 (ADC)）在 HER2 阳性晚期实体瘤（包括胃癌）患者中的作用，初步结果呈阳性。针对 HER2 的更多 ADC 也已得到研究，包括本次 I 期研究中的最新药物 IBI354，初步结果呈阳性。

抗 HER2 ADC GQ1005 在 Ia/Ib 期研究中显示出一些积极的初步数据，该研究招募了 HER2 表达（IHC2+/3+）GC 患者（26 名患者）以及其他 HER2 癌症类型（乳腺癌和肺癌）。到目前为止，GQ1005 在 HER2 表达肿瘤（包括大量治疗的 HER2 阳性 GC）中表现出出色的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且正在等待进一步的存活数据。

MAHOGANY 研究调查了 margetuximab（一种 Fc 优化的可结合 HER2 的 mAb）与 retifanlimab（一种人源化 IgG4 mAb，可结合 PD-1 并阻断其与 PD-L1/2 的相互作用）联合使用（联合或不联合化疗），或与 tebotelimab（一种 IgG4κ 双特异性 DART ®分子，可同时结合 PD-1 和淋巴细胞活化基因 3）联合使用，破坏这些非冗余的抑制途径，以进一步恢复衰竭的 T 细胞功能。同时靶向 HER2 和 PD-1（margetuximab 加 retifanlimab）或 HER2 和 PD-1 加 LAG-3（margetuximab 加 tebotelimab）可增强抗肿瘤活性和先天或适应性免疫反应，对无法切除或转移性 GC/GEJC 患者具有良好的治疗潜力。

正在进行的 II 期临床试验正在测试 HER2 靶向双特异性抗体 zanidatamab 与标准化疗（以 5FU-奥沙利铂为基础的化疗）的联合治疗。该试验显示出可控的安全性和积极的初步数据，包括对患者 3.5 年随访中的中位 OS 数据。进一步的主要和次要终点正在研究之中，另一项全球 III 期 HERIZON-GEA-01 试验正在研究 zanidatamab 与化疗和/或 tislelizumab 联合用于 HER2 阳性转移性胃食管腺癌的一线治疗。研究摘要见表1。

2.3. FGFR2b

FIGHT 研究调查了 bemarituzumab 联合 SoC 化疗 (FOLFOX6) 在晚期 GC/GEJC 中的作用。bemarituzumab 是一种首创的人源化 IgG1 mAb，可选择性作用于成纤维细胞生长因子受体 2b (FGFR2b)。研究招募了 ctDNA 上 FGFR2 扩增或 IHC 上 FGFR2b 扩增且无法切除的局部晚期或转移性 GC 患者。研究发现，将 bemarituzumab 添加到 mFOLFOX6 可改善一线 FGFR2b+ GC 患者的 OS，中位 OS 为 19.2 个月（95% CI：13.6，未达到），而单独使用 mFOLFOX6 则为 13.5 个月（95% CI：9.3，15.9）。在预先指定的亚组中，结果有利于 bemarituzumab。对于 IHC 检测 FGFR2b+ ≥10% 的患者亚组，bemarituzumab 的中位 OS 为 25.4 个月（95% CI：13.8，未达到），而安慰剂组为 11.1 个月（95% CI：8.4，13.8）（HR：0.41 95% CI：0.23，0.74）。即使没有 ctDNA 扩增，FGFR2b 过表达的患者也显示出将 bemarituzumab 添加到 mFOLFOX6 中的好处，支持进一步评估 bemarituzumab 在 FGFR2b 过表达肿瘤中的作用，而无需进行基因扩增。研究摘要见表1。

2.4. Claudin18.2

FAST 研究调查了佐妥昔单抗的作用，佐妥昔单抗是一种嵌合 mAb，可通过免疫效应机制介导 Claudin18.2 (CLDN18.2) 阳性细胞的特异性杀伤。CLDN18.2 是一种仅在癌细胞和胃腔上皮细胞上表达的特异性标志物，使其成为癌症治疗的一个有希望的靶点。参与研究的患者被诊断为晚期 GC/GEJC/EC（年龄≥18 岁），且 ≥40% 的肿瘤细胞中 CLDN18.2 表达为中度至强。符合条件的患者每 3 周接受一次表柔比星-奥沙利铂-卡培他滨 (EOX) 治疗，或每 3 周接受佐妥昔单抗加 EOX 治疗，主要终点为 PFS，次要终点为 OS。一线 EOX 治疗中添加佐妥昔单抗与单独使用 EOX 相比，可延长 PFS 和 OS，无论是在总体人群（PFS：HR=0.44；95% CI，0.29–0.67；p<0.0005；OS：（HR=0.55；95% CI，0.39–0.77；p<0.0005）还是在 CLDN18.2 表达中度至强的患者亚组中（PFS：HR=0.38；95% CI，0.23–0.62；p<0.0005）。

在另一项首次人体 I/II 期试验中，ADC CLDN18.2 (RC118) 在 18 名 GC/GEJC 患者中进行了试验，初步数据证实其总体安全性可控。RC118 的持续研究正在测试其与特瑞普利单抗的联合用药，同时确定最佳剂量方案。

另一种靶向 CLDN18.2 和 CD47 的双特异性抗体与化疗和/或派姆单抗联合使用，在 I/II 期研究 TWINPEAK 中进行了研究，该研究招募了 GC/GEJC 患者。CLDN18.2 阳性肿瘤细胞超过 10% 的患者符合条件。通常认为 CLDN18.2 在约 70% 的 GC/GEJC 患者中表达，表明它仍然是这些患者的负面预后因素。PT886 是一种 IgG1 双特异性抗体，靶向 CLDN18.2，介导抗体依赖性细胞毒性和整体免疫激活，促进肿瘤抗癌治疗。

进一步的有趣研究已经证明了针对 GC 患者的新型抗癌治疗方法，包括使用新型 CLDN18.2 ADC XNW27011，用于转移性实体瘤患者，包括 GC 患者。在 I 期研究 SHR-A1904 中，在 73 名 GC/GEJC 患者中评估了一种包含靶向 CLDN18.2 的 IgG1 mAb 的新型 ADC。初步数据显示，这种新型 ADC 具有积极的抗肿瘤活性，6.0 mg/kg 剂量的 ORR 和 DCR 值分别为 55.6% 和 88.9%，8.0 mg/kg 剂量的 ORR 和 DCR 值分别为 36.7% 和 86.7%，且具有可控的安全性。53.4% 的患者发生了 3 级或更高级别的治疗相关不良事件，其中最常见的 (>10%) 不良事件是白细胞计数减少、中性粒细胞减少和贫血。总体而言，作者指出了一些非常有希望的初步数据，还有待进一步的结果。

另一项有趣的研究已启动，研究使用 FG-M108（一种靶向 CLDN18.2 的无岩藻糖基化 IgG1 mAb）与 CAPOX 联合作为一线治疗。初步数据已公布，显示安全性和毒性特征可控，总体疗效结果有所改善。这项研究的进一步结果尚待公布。研究摘要见表1。

2.5. 其他有前景的药物

进一步的早期研究一直在探索其他新型抗癌药物，初步结果令人鼓舞，与 SoC 治疗相比，它们用于晚期 EC 和 GC 的治疗。呋喹替尼是 VEGF 受体 1/2/3 的抑制剂，在多中心、双盲 III 期 FRUTIGA 试验中与紫杉醇一起使用，该试验招募了 703 名晚期 GC/GEJC 患者，这些患者在接受含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展。患者以 1:1 的比例随机接受呋喹替尼或安慰剂加紫杉醇治疗，该研究达到了其主要终点，即显著的中位 PFS，呋喹替尼组为 5.6 个月，而安慰剂组为 2.7 个月（HR 0.57；95% CI，0.48–0.68；p<0.0001）。呋喹替尼组的中位 OS 更好（9.6 个月 vs. 8.4 个月），但无统计学意义（HR 0.96，95% CI，0.81–1.13；p=0.6064）。治疗耐受性良好，尽管报告了一些 3 级或更高级别的不良反应，包括血液学毒性。呋喹替尼联合紫杉醇作为晚期 GC/GEJC 患者的二线治疗，显示这种替代联合治疗方案具有一些益处。进一步的事后分析以评估呋喹替尼/紫杉醇联合治疗对 FRUTIGA 研究中接受过免疫治疗的患者的效果。在参加研究的总共 703 名患者中，82 名接受过免疫治疗，其中 35 名接受了呋喹替尼/紫杉醇治疗。最常用的既往免疫疗法治疗是信迪利单抗和替雷利珠单抗。总体而言，研究表明，与仅接受过化疗的患者相比，既往接受过免疫疗法治疗的患者病情进展或死亡率进一步降低，而呋喹替尼/紫杉醇联合治疗在这些既往接受过免疫疗法治疗的患者中，在总体疗效方面具有进一步的临床价值。

另一项有趣的 I 期研究首次在人体中使用了 CTS2190 分子，这是一种 I 型蛋白质精氨酸甲基转移酶 (PRMTs) 抑制剂。初步结果表明，通过表观遗传调节、RNA 剪接和 DNA 损伤，肿瘤内不对称二甲基精氨酸 (ADMA) 活性水平显著降低，致癌增殖受限，以及各种实体和/或血液系统癌症中显著的癌症免疫激活。这项正在进行的首次人体 I/II 期研究的剂量递增结果已经公布，它们评估了 CTS2190 在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和疗效，目前仍在等待进一步的结果。

Gemini 研究（一项开放标签、多中心、 II 期研究）正在研究 rilvegostomig（一种针对 PD-1 和 TIGIT 的双特异性人源化 IgG1 mAb）联合 SoC 化疗、CAPOX（奥沙利铂 + 卡培他滨）或 FOLFOX（奥沙利铂 + 5-FU + 亚叶酸）在局部晚期、不可切除或转移性 GC 患者中的作用。这是一项正在进行的研究；然而，初步数据非常令人放心，证实了疗效证据和可控的毒性特征，对于参与研究的 40 名患者，其中 27 名患者在数据截止时继续接受治疗，确认的 ORR 为 52.5%。研究中未报告 5 级毒性。

另一项研究调查了 SHR-1701 的作用，SHR-1701 是一种双功能药物，由靶向 PD-L1 的 IgG4 mAb 组成，与 TGF-βIIR 的胞外结构域融合，除 SoC 化疗外，还用于不可切除的局部晚期或转移性 HER2 阴性 GC/GEJC 患者。数据截止时的中位随访时间为 8.5 个月，在 PD-L1 CPS ≥5 的患者中，与安慰剂加化疗相比，将 SHR-1701 加化疗可显著延长中位 OS。尚待进一步的生存数据和持续安全性和毒性评估，但到目前为止，结果非常有希望。

多项新研究正在筹备中，许多有希望的生存数据和总体结果尚待公布，包括 Ib/II 期 FUNCTION 研究的数据。在这项多中心试验中，呋喹替尼（一种高选择性口服血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 1、2 和 3 的酪氨酸激酶抑制剂）与 NMPA 批准的 PD-1 抑制剂信迪利单抗和 SoC 化疗 (CAPOX) 联合使用。完成化疗周期后，将使用呋喹替尼加信迪利单抗作为维持治疗。进一步的生存数据和总体反应率尚待公布。另一项 III 期研究正在对 TROP2 ADC sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) 进行研究，一些初步数据显示，与医生选择的治疗相比，对于既往接受过治疗的转移性 GEJC 患者，该药物具有持续的抗癌活性。

另一项有趣的 I 期研究首次在人体中研究 DS-9606a 的使用，DS-9606a 是一种由人源化抗 CLDN6 抗体组成的 ADC。CLDN6 参与细胞间紧密连接，这种 ADC 包含可裂解的连接体和吡咯苯二氮卓类药物，已证明具有良好的安全性，由于研究仍在进行中，有待进一步的结果。另一项前瞻性、开放标签、多中心、自适应性 II 期试验 PLATFORM 评估了晚期食管胃腺癌患者在接受铂类一线诱导化疗后的维持治疗。患者按 1:1 的比例随机分配接受监测或维持治疗卡培他滨，同时加用雷莫芦单抗（一种 VEGFR 受体 2 mAb），卡培他滨-雷莫芦单抗组的中位 OS 为 19.5 个月。这表明既往接受过一线化学免疫疗法治疗的患者具有 OS 获益，为这些患者提供了一种潜在的新治疗选择。另一项 I 期试验检查了 ADC ABBV-400 的安全性和耐受性，ABBV-400 由 c-Met 靶向 mAb 替利妥珠单抗与新型拓扑异构酶 1 抑制剂有效载荷偶联而成。患有晚期胃食管腺癌且在先前接受过 ≤2 种细胞毒性化疗方案后病情进展的患者每三周接受一次 ABBV-400 治疗。最初研究了耐受性、剂量递增和安全性特征。ABBV-400 在晚期胃食管腺癌患者中表现出可耐受的安全性特征和抗肿瘤活性，同时正在进行的研究以进一步研究其对 GEA 患者的疗效。包括这些有前途的新药物在内的研究摘要可在表2中找到。

表2. 对有前景的新研究的总结。

3. 结论

针对特定基因和蛋白质信号通路的靶向药物已进入新时代，改变了胃食管癌的治疗格局。这些药物为胃食管癌患者的肿瘤管理开辟了更加个性化的途径。肿瘤微环境和癌症分子遗传学的作用对于我们理解和更有效地应用 mAb 至关重要，有助于进一步优化治疗策略，从而推动该领域的进一步治疗进步。

最近，出现了将直接肿瘤细胞细胞毒性与免疫激活和/或去除肿瘤引起的免疫抑制相结合的方法，但仍需要大量研究来阐明特定治疗组合相对于其他治疗组合的抗肿瘤作用背后的机制。初步 OS 数据是衡量疗效的有用指标，但还需要更多数据，包括 PFS、ORR 和长期存活率结果，以及生活质量和毒性概况结果。未来研究的设计可能会详细说明和解决进一步的需求以及使用特定组合治疗背后的理由，同时提供有关长期疗效和总体安全问题的更多信息。

MSI、EBV、PD-L1 和 HER2 等诊断性生物标志物及其表达水平的作用对于诊断和更好地治疗此类癌症至关重要。免疫检查点抑制剂与 SoC 化疗和靶向治疗相结合，似乎正在为胃食管癌治疗的新时代铺平道路。