CD19靶点图

CD19 作为重要标志物被广泛应用于白血病、淋巴瘤及免疫系统疾病的诊断和预后判断。目前临床上以CD19 为靶点治疗恶性肿瘤的手段主要是嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T 细胞治疗）和抗体偶联药物（ADC）。

近期《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表了cemacabtagene ansegedleucel（cema-cel；曾用名ALLO-501/A）治疗复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）的1期 ALPHA和ALPHA2 临床研究结果。

ALPHA/ALPHA2 研究是单臂、多中心、开放标签的1期试验。数据截止日期（2024年9月26日), 研究共纳入了87例接受过多线治疗的 R/R 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者。其中，33名未接受过CD19靶向CAR-T疗法的R/R LBCL患者接受了采用关键性研究中选定工艺制造的cema-celALLO-501治疗。

结果显示：所有研究中使用的治疗方案均显示出临床获益，其中所选定用于2期试验的方案获得了最高的ORR和CR，分别为67%和58%。此外，达到CR的患者表现出持久的疗效，其中位缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为23.1个月、24个月和尚未达到。对于接受所选定2期试验方案的患者，其中位DOR为23.1个月，而中位OS尚未达到。安全性方面与已获批的自体CD19靶向CAR-T细胞疗法一致。在临床试验中，未观察到移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或高级别细胞因子释放综合征（CRS）等严重不良反应。这一结果对于患者而言无疑是一个好消息，因为它意味着在接受cema-cel治疗时，患者不必过于担心潜在的安全风险。

值得注意的是：在临床试验中，未观察到移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或高级别细胞因子释放综合征（CRS）等严重不良反应。这一结果对于患者而言无疑是一个好消息，意味着在接受cema-cel治疗时，患者不必过于担心潜在的安全风险。

除了上述靶点外，目前还有多款CAR-T临床试验火热进行中，例如：

靶向Claudin18.2自体CAR-T细胞候选产品CT041的临床试验CT041-CG4006 （NCT03874897）最终结果于2024年6月3日在线发表于《Nature Medicine》杂志，并且该结果于2024年6月3日在ASCO上进行口头报告。

该研究一项单臂、开放标签的I期临床试验，旨在评估CT041在Claudin18.2阳性的晚期消化系统肿瘤患者中的安全性和有效性。2019年3月26日至2022年1月21日期间进行患者入组，共有98例患者接受了CT041输注。截至数据截止日期（2024年1月26日），中位随访时间为32.4个月（95% CI，27.3–36.5个月），最长随访时间为41.0个月。

结果显示，CT041治疗的整体耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLTs），也未发现长期随访相关并发症。其安全性特征与之前报告的结果基本一致，随访期间未发现新的安全性事件。95例（96.9%）患者出现1级或2级细胞因子释放综合症（CRS），未观察到3级或以上的CRS。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）或治疗相关死亡。

98例患者中有90例（91.8%）基线有靶病灶，其中70例患者显示肿瘤不同程度的肿瘤退缩。在51例CT041单药治疗、存在靶病灶的胃癌/食管胃结合部腺癌患者中，ORR和DCR分别为54.9%（28/51）和96.1%（49/51），mDOR为6.4个月。在所有接受CT041单药治疗的胃癌/食管胃结合部腺癌患者（n=59）中，中位无进展生存期（mPFS）为5.8个月，中位总生存期（mOS）为9.0个月，12个月的生存率为37.3%。临床获益人群（即CR/PR+SD≥6个月）（n=36）的生存获益更加显著，中位无进展生存期（mPFS）为8.4个月（vs 2.6个月，P <0.0001），中位总生存期（mOS）为12.5个月（vs 4.0个月，P = 0.0036）。此外，Claudin18.2高表达且无肝转移或骨转移的胃癌/食管胃结合部腺癌患者（n=35）也显示出更加显著的治疗获益，mPFS和mOS分别为8.4个月（vs 3.7个月，P = 0.00002）和13.1个月（vs 6.3个月，P = 0.0028）。

CT041目前正在进行的试验还有研究者发起的临床试验(CT041-CG4006, NCT03874897)，在中国开展的针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌的确证性Ⅱ期临床试验(CT041-ST-01, NCT04581473)，在中国开展的针对胰腺癌辅助治疗的Ⅰ期临床试验(CT041-ST-05, NCT05911217)，以及在北美开展的针对晚期胃癌或胰腺癌的1b/2期临床试验(CT041-ST-02, NCT04404595)。

（2）GUCY2C （GCC）

GUCY2C即鸟苷酸环化酶 C，又称GC-C，或STa受体/STaR，是一种在肠上皮细胞上表达的跨膜受体，属于鸟苷酸环化酶家族中的一员，是鸟苷酸、尿鸟苷酸和大肠杆菌肠毒素的受体。GUCY2C由GUCY2C基因编码，其蛋白结构由胞外结构域、跨膜区和胞内结构域三大部分组成，属于I型跨膜蛋白。

GUCY2C-cGMP信号轴

①2024年ASCO会议上，北京大学肿瘤医院的齐长松教授对于上述试验进行了深度解读。齐教授讲：相较于2023年ESMO大会上公布的9例患者数据，截至今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会投稿时，本研究已入组了20例患者。其中，包括剂量爬坡阶段的12例患者和剂量扩展阶段的8例患者。这一数据量的显著扩增为我们提供了更为丰富的临床数据支持。

在剂量扩展队列中，观察到了更佳的治疗效果。2023年ESMO大会上，9例患者中仅有1例达到客观缓解。此次更新的数据中，特别是在高剂量组（即第3和第4个剂量组），客观缓解率能够达到大约38%，接近40%。与目前已获批的结直肠癌标准3线治疗相比，本研究中的客观缓解率有了近10倍的增长，显示了GUCY2C CAR-T疗法IM96的巨大潜力和优势。

②另一款针对GCC的GCC19 CART细胞疗法，也取得了优异成绩。其客观缓解率较美国标准疗法提高30倍！

GCC19CART是我国自主研发的一款以GCC为靶点的自体CAR-T产品，主要用于治疗复发/难治性转移性结直肠癌。GCC19CART旨在通过将实体瘤CAR-T细胞与靶向CD19的CAR-T细胞配对，来克服传统CAR T细胞在实体瘤恶性肿瘤中的局限性，以放大实体瘤CAR-T成分的增殖和激活，目前美国临床试验CARAPIA-1（NCT05319314）正在进行中。

在2024年5月8日，美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）第27届年会上，重点介绍一项在中国进行的Ⅰ期2个剂量爬坡临床试验的数据。本研究共入组21例复发性或难治性转移性结直肠癌患者，将其分为两组，即1级剂量组（13例，1x106 CAR-T/kg）、2级剂量组（8例，2x106 CAR-T/kg）。先给予白细胞去除术、淋巴细胞清除化疗（环磷酰胺+氟达拉滨），之后再进行GCC19CART回输治疗，结果显示：

1、客观缓解率（ORR）：根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1），两个剂量组的综合总客观缓解率(ORR)达28.6%（6/21），即6例患者经CAR-T治疗后，肿瘤体积缩小达30%。其中，1级剂量组的ORR达15.4%(2/13)，而2级剂量组的ORR达50%(4/8)。

值得一提的是，2级剂量组的中位随访时间（mOS）已超过2年（24个月），mOS要明显优于美国FDA批准的标准三线药物（其mOS仅为6-8个月）。

2、中位总生存期（OS）：1级剂量组的中位总生存期（OS）为13.3个月，而2级剂量组的中位OS为18.3个月。

3、中位无进展生存期（PFS）：1级剂量组的中位无进展生存期（PFS）为1.9个月，而2级剂量组的中位PFS为6.3个月。

总之，上述初步结果表明，GCC19CART在治疗复发性或难治性转移性结直肠癌中，显示出与治疗剂量相关的良好疗效，且安全性可控。

（3）GPC3 肝癌

GPC3全称Glypican-3，是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员，GPC3由核心蛋白和硫酸乙酰肝素链组成，通过调节Wnts、Hedgehogs、成纤维细胞生长因子-2 (FGF-2)和骨形态发生蛋白(BMPs)的活性在细胞生长和分化中发挥重要作用，研究发现当GPC3表达提高后，促进C-myc的表达，形成正反馈信号回路，最终导致HCC的发生与发展。GPC3主要表达于多种恶性实体肿瘤中特异性高表达（如肝细胞癌、鳞状非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌等），几乎不表达于健康成年人中，而且以可溶形式（sGPC3）释放到外周，结合AFP，可进一步提高肝脏肿瘤无创诊断的敏感性。因此，GPC3成为HCC的新的诊断和治疗靶点。

截至2024年3月14日，研究中有24名患者中的23名符合有效性评估的条件。在中位5.82个月随访期间，在22例可评估疗效患者中，有90.9%的患者出现包含肝内与肝外的肿瘤缩小，中位缩小幅度为44.0%（范围：3.4-94.4%）。接受所有剂量水平治疗患者的疾病控制率为90.9%，客观缓解率为50.0%。在接受剂量水平4的患者中，其ORR达57.1%。

所有患者的安全性均可评估。试验中未观察到剂量限制性毒性和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）事件。22名（91.7%）患者出现细胞因子释放综合征（CRS），仅1名（4.2%）为3级CRS。最常见的≥3级不良反应是淋巴细胞减少（100%）、中性粒细胞减少（70.8%）、血小板减少（37.5%）和转氨酶升高（16.7%）。所有不良反应均为可逆。

（4）上皮细胞黏附分子（EpCAM）

EpCAM是一种保守的I型跨膜糖蛋白，大小为35kDa，在高等真核生物的上皮细胞上表达。它最初被发现是一种癌细胞表面抗原，此后作为癌症标志物在诊断、预后和治疗干预方面的应用获得了巨大的重要性。其在多种上皮细胞来源的肿瘤中高表达，特别在消化系统恶性肿瘤中高表达，且表达均一（表达率90%），而在正常组织中表达量较低。

IMC001是一种自体 EpCAM 靶向 CAR-T 细胞，其开发旨在通过靶向EpCAM，解决转移和复发难题，为晚期消化系统肿瘤提供一种新的治疗选择。在2024年ASCO大会上公布了IMC001的研究结果。

自2021年8月18日至2023年5月8日，共有11例患者接受了IMC001 CAR-T细胞输注。截止日期（2024年3月31日），在至少进行了一次疗效评估的10例患者中，IMC001输注显示出了良好的安全性和90%的疾病控制率。低剂量组中有1例患者（占1/3，33.3%）和中等剂量组中有2例患者（占2/5，40%）实现了部分缓解（PR）。中等剂量组中有3例的患者在研究截止时已存活超过10个月，其中有1例患者在第24周时确认达到了PR，并在第27周进行了根治性胃切除手术，至截止日期已存活超过22个月。

（5）B7-H3

B7-H3（也称为CD276）是一种免疫检查点分子，在正常组织中无表达或低表达，而在胶质母细胞瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，鳞状细胞癌，黑色素瘤和其他恶性实体瘤中具有高表达。B7-H3促进肿瘤转移，和不良临床预后相关。因此，B7-H3可作为细胞免疫的理想靶点。