小细胞肺癌（SCLC）异质性高、侵袭性强，是一种“顽固性癌症”，以快速生长和早期广泛转移为特征，近70%的患者在初诊时已处于广泛期[1]，生存状况不容乐观。近些年来，以PD-(L)1抑制剂为基础的免疫联合化疗方案在广泛期SCLC（ES-SCLC）的一线治疗领域取得了突破性进展，助力患者的生存获益显著提升。然而，尽管免疫联合化疗方案重塑了ES-SCLC的治疗格局，但多项大型III期临床研究[2-7]均提示，该联合方案的中位总生存期（OS）尚不足16个月，因此如何进一步优化治疗方案助力ES-SCLC患者实现更长生存仍是临床需要重点解决的问题。
2025年2月18日，由广州医科大学附属第一医院钟南山院士团队开展的一项探索诱导化疗（依托泊苷+卡铂）联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼（“双艾”组合）治疗ES-SCLC的多中心临床研究凭借其开创性的诱导化疗设计和令人瞩目的研究成果，成功发表于国际知名医学期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（简称STTT，IF：40.8）[8]。基于此，医脉通特邀本研究的主要研究者广州医科大学附属第一医院周承志教授就本研究进行深入解读，以飨读者。
问题一：最近您在权威杂志Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了一项诱导化疗后序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗一线治疗广泛期SCLC患者的临床研究，能否请您谈谈您开展本项研究的背景？
周承志教授
广州医科大学附属第一医院
本研究能够发表于STTT，充分证明了其研究价值。尽管本研究是一项单臂、小样本研究，但其创新性却颇为亮眼。基于既往SCLC的研究背景和生物学行为可知，SCLC是一种侵袭性极强的肿瘤，尽管其发生率相对较低，但在肺癌的总体构成中仍可占15%左右，且近70%的患者在确诊时已处于广泛期[1]。2019年，IMpower133研究奠定了ES-SCLC免疫联合化疗一线治疗的标准地位。后续一系列以PD-(L)1抑制剂为基础的类似研究也进一步证实了免疫联合化疗一线治疗的临床获益[3-7]。尽管免疫联合化疗作为一线治疗在一定程度上改善了患者生存，但治疗效果仍存在局限。相关研究显示，该联合模式下中位OS约为12.3-15.8个月[2-7]，很难再取得突破性进展。
除化疗和免疫治疗外，靶向药物目前在SCLC领域的应用探索仍较为有限。但还有一类药物，即抗血管生成药同样值得关注。基于既往经验，好药越早使用，取得的治疗效果可能会越好。而抗血管生成药在国内外均有相关研究报道，目前国内研究主要是在三线及以上治疗中显示出一定获益，但是我们需要向前探索，进一步评估抗血管生成药应用在ES-SCLC前线治疗中的效果。然而，SCLC多属于中央型，病灶靠近或侵袭大血管，存在高出血风险，为一线使用抗血管生成药物带来挑战。既往针对SCLC的抗血管生成联合疗法的研究通常也会排除大血管侵犯或高出血风险的患者，这限制了该联合策略在ES-SCLC中的广泛应用。因此，需针对这一未满足需求进行进一步的探索。
此外，有证据提示，免疫治疗联合抗血管生成药物具有潜在协同作用，将免疫治疗与抗血管生成药物联合应用或可形成增效循环[9]。且既往已有临床研究证实，将免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物以及化疗联合用于ES-SCLC一线治疗效果良好[10]。在本研究中，我们选用了“双艾”组合，即卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，此前“双艾”组合在ES-SCLC的探索中也已展现出令人鼓舞的治疗效果[11,12]。结合既往经验，我们要避免在ES-SCLC一线治疗中使用抗血管生成药物可能带来的出血风险及其他的严重后果。因此，基于以上背景，我们开展了本项研究。
问题二：在ES-SCLC的治疗中，基于免疫疗法的方案占据了举足轻重的地位，临床上对此类方案的探索正如火如荼地进行。针对我们当前探讨的这项研究，能否请您分享一下，其设计上有哪些独到的创新之处？
周承志教授
广州医科大学附属第一医院
如前所述，我们既希望在ES-SCLC的一线治疗中加入抗血管生成药物，但同时也需谨慎地规避由此可能带来的高出血风险及严重并发症，这一矛盾点迫使我们需要对研究设计进行改良。
在本研究中，我们并非直接把抗血管生成药物阿帕替尼纳入一线治疗，而是先给予2个周期的诱导化疗，随后进行2-4个周期的“双艾”组合联合化疗进行治疗，最后进入“双艾”组合的维持治疗。既往研究提示，ES-SCLC患者在初始治疗阶段对含铂化疗高度敏感，客观缓解率（ORR）可达70%[13]。这意味着对于大多数患者而言，在接受2个周期的诱导化疗后，可促进肿瘤退缩及与周围血管分离，从而降低抗血管生成药物相关的出血风险。在第3个周期再加入抗血管生成药物既能够发挥增效作用，也可大大降低出血事件的发生。同时，诱导化疗前置策略还可通过诱导免疫原性细胞死亡增强后续免疫治疗疗效。此外，免疫治疗与抗血管生成药物的潜在协同作用也有望为卡瑞利珠单抗发挥更好作用创造有利条件。
尽管本研究中高达82.5%的患者为中央型SCLC，且所有可评估血管侵犯的患者均存在大血管侵犯，但在2个周期诱导化疗后加入阿帕替尼治疗后并未观察到≥3级的出血事件，患者安全性得到充分保障。同时，后续加入抗血管生成药物与免疫治疗，疗效同样得到有效保障。因此，未来有必要进行进一步探索，设计更多类似或更优的药物组合方案，并开展III期临床研究，以期使SCLC患者能够从抗血管生成药物与免疫治疗及化疗的联合应用中取得更大的临床获益。
问题三：根据您在STTT上发表的研究数据，这项临床试验取得了哪些成果？这些成果为临床实践带来了哪些重要的启示？
周承志教授
广州医科大学附属第一医院
本研究共纳入40例初治ES-SCLC患者，研究的主要终点为安全性；次要终点为ORR、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）以及OS等；探索性终点为通过靶向测序和全基因组测序探索与疗效相关的标志物。
对于SCLC相关的临床研究，OS数据始终是核心关注点。既往针对ES-SCLC免疫联合化疗方案的临床研究探索提示，化免联合的一线中位OS约为12~15个月[2-7]。但在本研究中，中位OS达17.3个月，12个月OS率为63.4%；中位PFS也取得一定提升，达7.3个月；ORR则高达88.9%，DCR达97.2%。
图2. 研究的PFS和OS分析
在安全性方面，患者耐受性良好。虽然整体≥3级TEAE发生率为75%，但最常见的≥3级TEAE以与化疗相关的血液学毒性为主（中性粒细胞减少35%、贫血15%），通过剂量调整与支持性护理，大多数事件可控可管理。此外，本研究采用的诱导化疗前置策略通过缩小肿瘤体积、降低血管侵袭风险，为后续抗血管生成药物的安全应用创造了条件，研究并未观察到≥3级的出血事件。
在生物标志物方面，我们观察到RB1突变、高水平NK细胞和干扰素患者的PFS可能获益更佳；而PTPRD突变、mTOR信号通路突变以及高水平癌症相关成纤维细胞患者的PFS可能获益不佳。以上生物标志物可能有助于指导患者选择卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗进行治疗，但尚需进一步证实。
图3. 研究的生物标志物分析
总体而言，诱导化疗模式不仅为后续抗血管靶向药物和免疫治疗的加入创造了良好的安全性条件，也为联合策略治疗疗效的提升奠定了基础，且填补了ES-SCLC伴有大血管侵犯高风险患者人群联合使用抗血管生成药物治疗需求的空白，未来值得进一步深入探索。
问题四：卡瑞利珠单抗作为中国免疫治疗领域的先锋代表之一，您如何评价其在肺癌治疗领域的战略布局及其所取得的成果？
周承志教授
广州医科大学附属第一医院
作为中国免疫治疗领域的先锋代表之一，卡瑞利珠单抗研究硕果累累。在晚期驱动基因阴性NSCLC治疗领域，CameL研究[14]5年OS数据显示，卡瑞利珠单抗组5年OS率达31.2%，助力近1/3患者实现“临床治愈”。此外，CameL-sq研究[15]此前已报告了4年长生存随访数据，超1/3患者生存突破4年，而这些患者很可能突破5年生存，其5年OS数据将在今年的ELCC大会公布，值得期待。同时，以卡瑞利珠单抗为基础的新模式探索也有望为肺癌患者带来新的治疗希望。
相信随着相关研究探索的不断深入，卡瑞利珠单抗的应用潜力将得到进一步挖掘。同时我们也对国内药企的创新实力充满信心，期待未来能够基于卡瑞利珠单抗的探索经验，继续开发出更多“高效低毒”的药物，并探索更多有效的药物联合策略，为肺癌患者带来更多获益。
周承志 教授
主任医师、博导
广州医科大学附属第一医院副院长、国家呼吸医学中心临床诊疗部部长
在国际上率先提出并发表“重症肺癌”“肿瘤呼吸病学”等理念，第一版“重症肺癌国际共识”“肺癌合并COPD诊疗国际共识”
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委
广东省医师协会肿瘤肿瘤重症专委会主委
第二届“人民好医生-金山茶花-肺癌领域杰出贡献奖”、第五届“羊城好医生”、第一届“广州实力中青年医生”、第一批广东省医师协会“名医绝技”。
编辑：Shirley
审校：Shirley
排版：Yian
执行：Squid
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