2024年12月4日发表于Neoplasia

摘要

过去 25 年，儿科神经肿瘤学领域发生了翻天覆地的变化，这一时代的特征是，人们对儿童中枢神经系统 (CNS) 肿瘤的生物学基础和转化疗法有了深刻的理解。尽管在生物学、诊断、治疗和实验领域取得了重大进展，但仍存在相当大的挑战，中枢神经系统肿瘤仍然是儿童癌症相关死亡的主要原因。在本文中，我们回顾了过去 25 年来儿科神经肿瘤学领域的重大进展，并强调了未来发展面临的持续障碍。

介绍

过去 25 年，儿科神经肿瘤学发生了翻天覆地的变化，在脑肿瘤生物学理解、新疗法开发和合作研究方面取得了重大进展。在此，我们试图总结定义这个时代的关键发现和发展，并强调该领域当前面临的挑战（图1）。

图1. 过去25年儿科神经肿瘤学的主要进展。代表性示意图突出了主要发展领域，包括生物学、诊断和治疗方面的进展。

儿童中枢神经系统肿瘤流行病学

中枢神经系统 (CNS) 肿瘤是儿童最常见的实体肿瘤，也是儿童第二大恶性肿瘤。美国每年诊断出的儿童 CNS 肿瘤超过 5000 例，发病率为每 100000 人 6.23 例。儿童 CNS 肿瘤的发病率总体呈上升趋势，这可能部分与诊断影像技术的改进以及无症状病变的检测有关。虽然过去 50 年来儿童癌症死亡率显著下降，但这在很大程度上是由于白血病治疗效果的显著改善。相反，儿童 CNS 肿瘤死亡率自 2007 年以来一直保持不变，因此，CNS 肿瘤现已成为儿童癌症相关死亡的主要原因。在全球范围内，每年患中枢神经系统肿瘤的儿童大多数生活在中低收入国家 (LMIC)，而这些地区的真实发病率和死亡率数据有限。

儿童脑肿瘤的诊断和生物学进展

世界卫生组织 2021 年分类

世界卫生组织 (WHO) 于 1979 年发布了第一版中枢神经系统肿瘤分类，此后发布了连续分类方案，结合不断发展的临床、组织病理学和免疫组织化学发展，进一步完善肿瘤诊断。

随着许多疾病的分子驱动因素的发现和复杂诊断技术的出现，最新的 2021 年 WHO 分类系统标志着向组织病理学-分子诊断混合的根本转变，旨在更好地描述疾病实体，提高诊断的准确性，并有望转化为更好的预后和更明智的临床实践。按照这种格式，WHO 2021 版在成人和儿童疾病谱中新定义了 22 种肿瘤类型（表1）。儿科型弥漫性高级别胶质瘤类别中的新描述象征着向分子定义的实体转变。高级别中线肿瘤，以前在放射学上定义为弥漫性内在性脑桥胶质瘤 (DIPG)，在 2012 年的里程碑式基因组学发现中被发现是由组蛋白突变的表观遗传驱动的。这反映在 2016 年指南中，新的诊断类别为 H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤 (DMG)，而在 2021 年分类中，该类别已扩展为 H3K27改变型弥漫性中线胶质瘤，识别缺乏典型 H3 突变但仍表现出 H3K27 三甲基化缺失（而是由 EGFR 或 EZHIP 改变驱动）的肿瘤，因此具有类似的细胞增殖机制。除了 H3K27 改变的 DMG 外，2021 年版还定义了另外三种儿科型弥漫性高级别胶质瘤亚型：H3G34R 突变型弥漫性半球胶质瘤、H3 野生型和 IDH 野生型弥漫性高级别胶质瘤以及婴儿型半球胶质瘤。目前已知后者具有不同的驱动融合，并且与其他儿童高级别胶质瘤诊断相比，其结果有显著改善，从而证明了混合分子肿瘤分类的深远临床和治疗意义。

表1. WHO 2021 年儿童中枢神经系统肿瘤分类。

分子进展

基因测序

过去 20 年，基因测序技术的进步揭示了许多儿童脑肿瘤类型的分子基础。最具临床影响力的例子之一是儿童低级别胶质瘤 (pLGG)。pLGG 是儿童中最常见的脑肿瘤类型，是一系列低级别组织学实体的总称，占所有儿童脑肿瘤的 30%-40%。几项具有里程碑意义的基因分析工作发现，pLGG 几乎普遍由 MAPK 通路内的单一改变驱动，因此儿童低级别胶质瘤现在被认为是一种“单通路疾病”。2008 年，在毛细胞星形细胞瘤中发现了 BRAF 基因的串联重复，确定了未表征的 KIAA1549 蛋白与 BRAF 激酶的 3′ 末端融合，导致其抑制结构域丧失，随后形成组成性激活。此后，连续的映射项目继续描述了其他反复出现的、集中在 MAPK 通路上的改变；最常见的是体细胞 BRAF 或种系 NF1 改变，以及涉及 FGFR1/2/3、NTRK2、RAF1、ALK 和 ROS1 的改变，以及非 MAPK 改变（如 MYB 和 MYBL1）。将 pLGG 理解为一种单一驱动疾病，并识别其中涉及的通路，有助于开发和实施有效的靶向治疗方法，这些治疗方法现已成为既定的治疗方式（如下文详细讨论）。

在儿童高级别胶质瘤中，过去 20 年最具决定性的生物学突破是发现驱动组蛋白突变和表观遗传修饰在肿瘤发生中的作用。先驱测序研究表明，DIPG 是由编码组蛋白 3 变体的基因中的反复突变驱动的（即编码 H3.3 的 H3F3A，或不太常见的编码 H3.1 的 HIST1H3B 和 HIST1H3C）。这些突变导致组蛋白尾部（p.K27M）内关键位置的赖氨酸取代为蛋氨酸，这些位置参与关键的调控翻译后修饰。后续研究继续证明这些突变的致病作用；即 H3K27M 导致多梳抑制复合物 2 (PRC2) 功能受到抑制，从而导致抑制性 H3K27 三甲基化 (H3K27me3) 的整体降低。现在已知几种其他复发性突变（在 EGFR 和 EZHIP 中）会在一小部分此类肿瘤（约 4%）中引起类似的 PRC2 抑制和 H3K27me3 的缺失，这些肿瘤现在包含在分子定义的 H3K27 改变的弥漫性中线胶质瘤诊断中。不幸的是，这些儿童高级别胶质瘤的表观遗传驱动因素的识别尚未对这些非常侵袭性的肿瘤的生存结果产生有意义的影响，DIPG 的中位生存期仍不到 12 个月。

髓母细胞瘤是另一种在基因测序时代被重新认识的儿童脑肿瘤。转录分析与 DNA 测序相结合的进展促成了开创性的研究，描述了四个不同的分子亚组：WNT 驱动、SHH 驱动、3 组和 4 组髓母细胞瘤。大规模分子分析随后证实了这些亚组的生物学和临床异质性，并进一步划定了 12 种亚型；这些亚型的临床意义是一个活跃的研究领域。重要的是，四个主要亚组可以通过免疫组织化学来区分，这意味着基于亚组的诊断和临床建议可以得到广泛实施。随着对髓母细胞瘤内部异质性的了解不断增加，亚组特异性特征现已被纳入现代髓母细胞瘤试验设计、风险分层算法和治疗方案中。

最后，基因测序工作揭示了室管膜瘤显著的生物学异质性。这些肿瘤传统上是根据其组织学外观和等级来定义的，但鉴于病理学家对等级的解释存在很大差异，后者长期以来一直存在争议。基因测序揭示了室管膜瘤独特的分子特征，现在这些特征被用作更明确的分类工具。因此，现在有 10 种不同的室管膜肿瘤亚型，包括幕上室管膜瘤、ZFTA 融合阳性、幕上室管膜瘤、YAP1 融合阳性、后颅窝 A 组室管膜瘤、后颅窝 B 组室管膜瘤、脊髓室管膜瘤 MYCN 扩增、粘液乳头状室管膜瘤和室管膜下瘤。目前已知这些分子亚型与临床行为和预后相关。此外，亚型中的几种细胞遗传学模式具有预后意义；例如，具有 1q 增益的后颅窝室管膜瘤预后比具有平衡特征的室管膜瘤更差。认识到室管膜肿瘤的分子和临床异质性，可以实现更准确的诊断和预后，同时继续为更好的风险分层治疗方法提供信息。

虽然上述基因组测序提供的见解对许多儿童脑肿瘤类型具有深远的诊断、预后和治疗意义，但必须认识到，基因组分析的技术、设备和专业知识并非普遍可用，尤其是对于中低收入国家的患者。需要创新和合作战略来缩小高收入国家 (HIC) 和中低收入国家之间日益扩大的医疗差距。

DNA甲基化分析

除分子测序外，DNA甲基化分析（一种基于肿瘤表观遗传特征对肿瘤进行分类的方法）在过去二十年中已成为实体肿瘤诊断和分类的关键工具。广义上讲，基因启动子区域 CpG 岛（胞嘧啶和鸟嘌呤核苷酸频率较高的 DNA 区域）的甲基化会导致转录抑制。癌细胞特定的表观遗传 DNA 甲基化特征已被视为既反映了肿瘤细胞的起源，也反映了肿瘤形成过程中获得的基因变化，从而区分了各个癌症类型和亚型。这些特征性的甲基化模式随后被用于肿瘤分类和诊断，最初用于髓母细胞瘤，随后用于许多其他脑肿瘤类型。甲基化谱已被证明是一种可重复且准确的诊断工具，适用于多种样本类型，包括档案样本和肿瘤组织稀少或纯度低的组织。在这些努力之后，DKFZ 小组于 2018 年创建了基于 DNA 甲基化的中枢神经系统肿瘤参考队列和随后的算法机器学习分类器，从而可以对新样本进行前瞻性评估。除了提高诊断准确性外，DNA 甲基化还使罕见和新型肿瘤类型被识别为生物学上不同的实体。例如，“原始神经外胚层肿瘤”这一术语已被废除，因为甲基化揭示了这一先前的总括诊断中的多种不同肿瘤类型。

重要的是，DNA甲基化检测目前在世界范围内尚未常规开展，许多国家的治疗决策仍基于组织病理学诊断。然而，长读长测序和甲基化技术的最新发展为超快速分子肿瘤表征创造了工具，这可能使即时甲基化检测更加容易，甚至实时术中肿瘤DNA甲基化分类也更加容易。

放射学的进步

随着分子诊断技术的进步，神经肿瘤成像技术在过去 25 年中也取得了重大进展。磁共振成像 (MRI) 已发展成为诊断和监测脑肿瘤的金标准成像技术。然而，成人和儿童肿瘤在放射学上存在关键差异；针对这一问题，儿科神经肿瘤疗效评估 (RAPNO) 国际工作组发布了成像标准，旨在为儿童脑肿瘤的诊断、监测，尤其是客观的试验疗效评估提供更标准化的方法，使其可以普遍应用。

先进的 MRI 技术也已成为现代儿科神经肿瘤学中广泛使用的重要工具。MRI 灌注加权成像有助于区分真正的肿瘤进展与放射效应或假进展，这是免疫治疗时代常见的临床挑战且越来越重要。功能性 MRI 可以“绘制”用于特定任务的大脑区域，从而优化手术计划。弥散张量成像 (DTI) 纤维束成像同样可用于术前识别重要的白质束，以指导手术和预测运动结果。MRI 波谱可测量组织中的代谢物信号，已用于帮助评估肿瘤分级，并且在扩大其用途以区分分子疾病亚型和预测治疗反应方面前景越来越光明。最后，正电子发射断层扫描 (PET) 在儿科神经肿瘤学中也发挥着日益重要的作用，可用于识别中枢神经系统肿瘤病变和预测预后。总体而言，过去几十年来，先进成像技术的知识和应用都得到了迅速发展，而且这种发展势头还将持续，尤其是随着人工智能工具和机器学习算法的结合。然而，这些新模式的可获得性和解读专业知识限制了其在许多临床环境中的应用，尤其是在中低收入国家。

儿童脑肿瘤治疗进展

靶向治疗

过去二十年来，人们对分子疾病驱动因素的了解急剧增加，导致许多针对异常功能细胞通路的新型疗法的开发。这些靶向疗法在儿童低级别胶质瘤治疗中产生的临床效果最为显著。

大多数 pLGG 患者都能存活至成年，因此 pLGG 实际上是一种慢性疾病。因此，治疗的重点已转移到关注功能结果和维持生活质量，同时尽量减少对这些患者的毒性。治疗的主要方法仍然是手术切除，超过 90% 的此类肿瘤可治愈。对于需要进一步治疗无法通过手术切除的肿瘤或有残留或复发疾病的患者，低剂量节拍化疗仍然是广泛接受的标准治疗方法。这些方案通常可实现 45%-55% 左右的 5 年无进展生存率，这意味着大约 50% 的患者将经历病情进展并需要进一步治疗。然而，这些化疗方案与显著的短期和长期毒性有关，包括免疫抑制、神经病变、耳毒性、过敏反应、肾脏和肝功能障碍。

利用对 pLGG 肿瘤发生的生物学新认识，许多针对罪魁祸首 MAPK/ERK 和 mTOR 通路的抑制剂已被开发并在 1 期和 2 期试验中进行了测试，目前多项 3 期随机对照试验正在进行中（表2）。MEK 抑制剂司美替尼、曲美替尼和比尼替尼均在复发/进展性 pLGG 环境中表现出早期反应，范围为 15%-56%。I 型 RAF 抑制剂维莫非尼和达拉非尼以及曲美替尼和达拉非尼联合用药也已显示出作为复发性 BRAF V600E 突变 pLGG 单药治疗的早期安全性和有效性。最近的 PNOC026/FIREFLY-1 II 期试验表明，II 型 RAF 抑制剂托沃拉非尼可对 BRAF 改变的复发性或进行性 pLGG 产生显著缓解，总体缓解率 (ORR) 为 64%，因此 FDA 于 2024 年批准其用于该适应症。

表2. 过去和现在针对 pLGG 进行靶向治疗的临床试验。

如此令人印象深刻的反应率促使人们研究这些药物在治疗初期的用途，它们可能会真正改变治疗模式。最近在未经治疗的 BRAF V600E突变型 pLGG 儿童中进行的前瞻性 II 期试验比较了达拉非尼-曲美替尼联合疗法与卡铂-长春新碱，结果表明，达拉非尼-曲美替尼组的 ORR 和中位无进展生存期 (PFS) 分别为 47% 和 20.1 个月，而卡铂-长春新碱组分别为 11% 和 7.4 个月，且毒性明显较小。这一发现促使 FDA 于 2023 年批准达拉非尼-曲美替尼联合疗法用于 BRAF V600E突变型 pLGG 的治疗，从而改变了这一特定患者群体的标准治疗方法。

值得注意的是，除了上述用于治疗 BRAF V600E突变型 pLGG 的达拉非尼-曲美替尼组合、用于治疗 NF1 相关丛状神经纤维瘤的司美替尼和用于治疗结节性硬化症相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤 (SEGA) 的依维莫司之外，靶向抑制剂在 pLGG 的前期治疗中的作用仍不确定，并且是多项前瞻性试验中正在进行的研究的主题 (表2)。目前，在这些研究正在进行的同时，常规化疗仍然是最广泛接受的标准治疗方法，而前期靶向抑制剂的使用仅限于临床试验。这一点很重要，因为在 pLGG 中使用靶向抑制剂仍有许多未解问题。虽然急性毒性特征通常较好，但人们对这些药物的长期副作用知之甚少。最佳治疗时间也不清楚；虽然大多数试验的治疗时间都是 24 个月，但这并没有任何科学依据。此外，据观察，一定比例的 pLGG 在停止靶向治疗后会出现快速的“反弹”生长，但这种机制背后的临床和生物学因素尚不完全清楚。

总之，靶向治疗正在改变某些疾病的治疗模式，尤其是 pLGG，它主要受益于单一驱动实体。靶向治疗在其他疾病中的作用仍在不断发展，但希望其他儿童中枢神经系统肿瘤类型也能很快实现类似的治疗飞跃。

免疫疗法

在过去的四分之一个世纪里，对癌症免疫机制的理解取得了巨大进步，带来了免疫疗法的重大进步，并且它们越来越多地被探索作为中枢神经系统肿瘤的治疗策略。

T 细胞在其细胞表面表达几种蛋白质（如 PD-1 和 CTLA-4），称为“检查点调节剂”，当它们与抗原呈递细胞和体内其他细胞上的特定配体（如分别为 PDL-1 和 CD80/86）结合时，可下调 T 细胞活性。通过阻断检查点受体-配体相互作用，平衡倾向于 T 细胞刺激，并支持 T 细胞活化和参与。该策略首次在临床上用于成人黑色素瘤，在先前对治疗有抵抗力的晚期疾病中取得了显著的反应。重要的是，ICI 敏感性与肿瘤突变负荷（TMB）或微卫星不稳定性有关，后者是 TMB 的替代标志。肿瘤突变数量越多，新抗原负担就越重，患者 T 细胞识别的可能性就越大，从而增强免疫检查点抑制的疗效。这一概念强调了对双等位基因复制修复缺陷 (RRD) 患者的研究，此类患者的肿瘤具有较高的突变负担。从历史上看，RRD 相关高级别胶质瘤 (RRD-HGG) 进展迅速，复发后中位生存期为 2.6 个月，但最近一项前瞻性儿科试验使用 nivolumab 治疗具有高 TMB 和/或 MMRD 的难治性非血液系统癌症，结果显示最佳总体反应率为 50%，包括难治性恶性胶质瘤患者在内的数名患者持续完全缓解。这项研究改变了这一小群患者的治疗模式，并促使 FDA 于 2020 年批准 pembrolizumab 用于治疗具有高 TMB 的复发性实体瘤的儿科患者。

过继细胞疗法利用经过改造的淋巴细胞（通常是 T 细胞或 NK 细胞）来靶向治疗肿瘤细胞，在过去十年中引起了广泛关注和研究，尤其是自从 CD19 导向的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法对高危血液系统恶性肿瘤产生深远的临床影响以来。CAR-T 细胞疗法使用经过改造可表达受体的细胞溶解性 T 细胞，这种受体可识别靶肿瘤细胞上的特定表面抗原。这些 CAR 由抗原结合结构域和细胞信号传导结构域组成，使相关 T 细胞具有 MHC 不受限制的抗原特异性。多项 I 期研究已针对多种抗原测试了多种 CAR 构建体，这些抗原显示在肿瘤和正常组织之间有不同的表达。目前，针对弥漫性中线胶质瘤和其他复发/难治性儿童脑肿瘤（包括室管膜瘤和髓母细胞瘤），GD2、HER2 和 B7H3-CAR-T 细胞疗法的儿科 I 期临床试验数据已经公布。值得注意的是，这些 I 期试验揭示了与中枢神经系统肿瘤的 CAR-T 细胞疗法相关的几种显著毒性；主要是肿瘤靶向毒性，可引起显著的肿瘤/肿瘤周围肿胀，导致脑脊液阻塞和/或神经功能障碍。此外，这些研究还揭示了 CAR 在脑肿瘤治疗中面临的重大挑战，包括 CAR-T 细胞扩增和持久性的限制、最佳递送途径和淋巴细胞耗竭的作用的不确定性、以及抗原丢失复发。然而，这些试验中也报告了一些传统治疗无效的儿童中枢神经系统肿瘤的放射学和临床反应，凸显了这种方法的前景。多项 I 期试验正在进行中（表3）。过去几十年开发的其他几种重要的免疫治疗方法包括治疗性癌症疫苗、溶瘤病毒疗法和其他细胞疗法，如细胞毒性 T 淋巴细胞和工程化 T 细胞受体，所有这些方法都在针对各种儿童中枢神经系统肿瘤类型的临床试验中进行研究。

表3. 目前针对儿童中枢神经系统肿瘤进行的 CAR T 细胞试验。

放射治疗

放射治疗 (RT) 长期以来一直是儿童中枢神经系统肿瘤治疗的主要方法，但众所周知，它会产生一系列严重的短期和长期副作用。在过去 25 年中，儿童放射肿瘤学领域取得了重大进展，这些进展主要旨在改善治疗效果，同时尽量减少与放射治疗相关的严重长期副作用。

这段时间的一个关键进展是质子束放射治疗 (PRT) 的实施和更广泛的应用。传统的光子放射治疗使用多束 X 射线照射目标（并将射线沉积在目标区域以外的组织中），而 PRT 将质子引导至肿瘤目标，将其沉积在目标组织之外，残留射线极少。这一特点对儿科人群尤其有吸引力，因为在儿童发育过程中，放射治疗对周围结构造成的损害可能会产生严重的长期后果。在儿童中枢神经系统肿瘤中，质子治疗髓母细胞瘤是过去几十年来的主要研究重点，因为大多数患有髓母细胞瘤的儿童需要在标准治疗下对整个颅脊轴进行照射。比较剂量模型表明，质子治疗不仅可以消除儿童胸部、腹部和骨盆的出射辐射剂量，还可以减少对正常大脑和关键中枢神经系统结构（包括听觉器官、垂体、视神经通路和下丘脑）的剂量。此外，目前有临床随访数据表明，PRT 对儿童髓母细胞瘤患者具有良好的长期毒性特征，具体显示在智力和内分泌保护方面的优势。重要的是，在这些研究中， PRT 治疗患者的疾病控制和失败模式与历史对照相当。值得注意的是，鉴于这些研究并非随机研究，而是使用了历史光子治疗对照，因此中位年龄、RT 技术、剂量、体积和随访时间的差异阻碍了任何明确的比较结论。此外，尽管质子束放射治疗 (PRT) 在其他实体中的作用仍在继续探索，但光子束放射治疗 (RT) 仍然是多种儿童中枢神经系统肿瘤（包括高级别胶质瘤）的首选治疗方式。最后，尽管世界各地的质子放射中心数量迅速增加，但许多儿童，尤其是中低收入国家儿童，仍然无法接受质子治疗。

除了 PRT 的广泛应用外，儿科放射肿瘤学的许多其他领域也在不断进步，包括先进成像技术的整合、基于机器学习的方法以及分子和生物标志物驱动的 RT 计划的结合，所有这些主要都集中在尽量减少长期后遗症，以改善年轻中枢神经系统肿瘤患者的治疗结果和生活质量。

外科手术

在过去的四分之一世纪里，儿科神经外科的发展提高了手术的精确度、安全性和疗效。虽然开颅手术仍然是切除多种肿瘤的关键手段，但内窥镜和其他微创技术已被用于提高精确度和降低手术发病率。立体定位，即使用三维坐标系统结合 CT 或 MRI 来定位中枢神经系统目标的过程，使得微创技术可以在更多类型和位置的肿瘤中使用。一个相关的例子是弥漫性内在性脑桥胶质瘤的脑干活检。以前，DIPG 仅是一种放射学诊断，由于其在脑干内的复杂位置，组织取样被认为风险太大。立体定向技术可以安全地对这些病变进行活检，该技术于 2007 年首次推出，随后在几项大型系列研究中被证明是可行且安全的，暂时性发病率低 (<5%)，并且大多数手术都能获得足够的组织进行分子测序。DIPG 的脑干活检现已被广泛接受和采用，并促进了对这种疾病分子基础的理解的巨大转变以及对利用靶向疗法的临床试验的考虑。虽然不幸的是，这些进步尚未转化为对 DIPG 糟糕预后的任何有意义的改善，但希望通过组织取样促进对肿瘤生物学的更深入了解，最终将带来有效的治疗方法。

其他新型外科治疗技术侧重于通过直接输送或破坏血脑屏障 (BBB) 来改善药物向肿瘤组织的输送。对流增强输送 (CED) 涉及通过手术将套管直接放入大脑或肿瘤中，以便通过压力梯度输注药物或治疗，从而绕过血脑屏障。正在探索的另一种技术是聚焦超声 (FUS)，它需要经颅输送低频波，暂时破坏血脑屏障，并且可以通过感兴趣区域造影剂外渗在 MRI 上实时可视化。静脉注射脂质包裹的全氟碳微泡可以增强这项技术，据推测，这些微泡可通过超声诱导的振荡来帮助机械破坏血脑屏障；它们已被证明可以降低超声破坏血脑屏障的频率阈值。在临床前证明了安全性和潜在疗效后，该技术目前正在儿童 DIPG 的多项试验中进行积极研究，使用 FUS 联合阿霉素给药（NCT05615623）、依托泊苷给药（NCT05762419）或氨基乙酰丙酸（NCT05123534）。CED 和 FUS 均已在 I 期试验中被证明是安全的，并且具有很高的潜力来改善药物输送，以治疗最难治疗的儿童脑肿瘤，尽管试验需要大量资源和专门的设备，因此可能仅限于部分三级或四级癌症中心。

试验设计的演变

成功转化上述创新的一个根本关键是过去 25 年儿科临床试验医学的发展。首先，自适应试验设计现已广泛应用于儿科 I 期试验。这些模型，例如 2008 年首次发布的“Rolling 6”设计，可在确保安全性的同时提高试验入组效率。这在儿科肿瘤学中尤其有益，因为儿童癌症的罕见性和异质性、在未成年人中使用实验性疗法的伦理考虑、监管障碍和资金限制对试验医学产生了重大影响。许多儿科肿瘤学试验现在都是分子分层的，这使得人们可以更好地理解、解释和应用试验结果，并且在应用于特定的分子选择靶点时可能提高试验药物的疗效。最后，在过去 25 年中，儿科神经肿瘤学联盟的发展为应用转化疗法、实施临床试验以及最终在该领域产生切实变化奠定了基础。鉴于儿童脑肿瘤的罕见性，合作对于汇集知识和资源，尤其是开展实验性试验至关重要。在过去 25 年中，各种联盟共同改变了儿科神经肿瘤学的格局，促进了合作，推进了研究，并改善了脑肿瘤儿童的治疗结果。

持续的挑战

尽管儿科神经肿瘤学领域在过去 25 年中取得了显著进步，但要进一步改善儿童脑肿瘤的治疗效果，仍然存在重大挑战。在临床前环境中，生成准确的临床前模型对于忠实测试针对复制肿瘤和微环境的新药物和疗法非常重要，然而，这仍然具有挑战性且成本高昂。在诊断领域，尽管对各种肿瘤的分子驱动因素有了丰富的新知识，但分子检测方式并不标准化，也并非普遍可用，这可能会限制准确诊断、获得分子靶向治疗和试验登记，因此需要统一的方法。此外，靶向治疗仅在精心挑选的患者群体中有效（主要是少数具有单一遗传驱动因素的肿瘤），而在看似相同的组织学和分子肿瘤中观察到的差异反应尚不清楚。鉴于儿童脑肿瘤的罕见性和异质性以及资源和人员限制，儿科神经肿瘤学的临床试验面临许多持续的挑战。对于正在改变多种疾病治疗模式的新疗法，这些疗法的潜在后期影响仍未知。最后，应该指出的是，全球儿科神经肿瘤学面临的一个重大挑战是确保公平获得治疗；本综述中描述的许多进步尚未使中低收入国家的患者和家庭受益，因为这些国家的诊断和治疗机会有限。但总体而言，过去 25 年来儿科神经肿瘤学取得的显著进展预示着一个光明的未来，在未来 25 年内，突破的可能性更大。