2025年1月14日发表于Cancers 

简单总结

小细胞肺癌 (SCLC) 是一种侵袭性肺癌，通常与大多数患者的预后不良有关。以铂类和依托泊苷为基础的化疗联合免疫疗法是小细胞肺癌 (SCLC) 患者的标准治疗方法。尽管如此，SCLC 经常复发并对治疗产生耐药性。针对 SCLC 患者的靶向治疗方案的开发面临挑战；然而，几种新兴疗法显示出潜在的疗效。SCLC 研究的最新进展揭示了该疾病生物学特征的重要见解，这可能有助于发现生物标志物。此外，评估新疗法对于提高 SCLC 患者的治疗效果至关重要。

摘要

小细胞肺癌 (SCLC) 是一种难治性癌症，占全球肺癌病例的 15%。SCLC 被归类为神经内分泌性肺肿瘤，具有共同的形态学、超微结构、免疫组织化学和分子基因组学特征。它的特点是增殖迅速、易早期转移和总体预后不良。目前的常规疗法包括铂类-依托泊苷类化疗联合免疫疗法。尽管如此，治疗耐药性的快速出现仍然带来巨大的困难。SCLC 的基因组分析揭示了显著的染色体重排以及相当大的突变负担，通常涉及肿瘤抑制基因 TP53 和 RB1 的功能失活。识别生物标志物和评估新疗法对于改善 SCLC 患者的预后至关重要。靶向疗法，例如拓扑异构酶抑制剂、DLL3 抑制剂、HDAC 抑制剂、PARP 抑制剂、Chk1 抑制剂等，为未来的应用带来了新的治疗选择。在本综述中，我们将尝试概述在 SCLC 的发展和进展中发挥作用的关键分子通路，并全面概述新型靶向治疗策略开发的最新进展，以及一些正在进行的针对 SCLC 的临床试验，以改善患者的治疗效果。

1. 简介

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，并且在所有癌症类型中发病率最高。小细胞肺癌 (SCLC) 约占所有肺癌病例的 13%–15%，是肺癌中最具侵袭性的组织学亚型。全球每年约有 25 万名患者被诊断出患有小细胞肺癌 (SCLC)，约有 20 万人死于该疾病。SCLC 表现出明显的神经内分泌分化，主要发生在现在或既往吸烟者中。小细胞肺癌 (SCLC) 的难治性特点是病情进展迅速、转移广泛、基因组不稳定以及预后不良。与小细胞肺癌相关的显著分子改变包括 TP53 和 RB1 的缺失，以及 MYC 扩增。最近对小细胞肺癌 (SCLC) 的全面基因组分析表明，该病存在显著的突变负担和显著的染色体重排，通常涉及 TP53 和 RB1 的缺失以及 MYC 致癌基因扩增。小细胞肺癌 (SCLC) 对初始化疗和放疗表现出显著的敏感性。几十年来，以铂类和依托泊苷为基础的化疗联合免疫疗法一直是广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者的标准治疗方案。尽管如此，中位生存率很少超过 1 年。小细胞肺癌患者的总体五年生存率仍然低于 7%。

最近的研究已经探索了小细胞肺癌 (SCLC) 耐受初始化疗并获得耐药性的机制。在本综述中，我们研究了有关 SCLC 化疗耐药性的最新见解及其可能的临床意义。本综述对 SCLC 进行了深入研究，探讨了其细胞起源、神经内分泌特征、基因变异和基于转录调节因子的各种亚型。我们还探索了导致 SCLC 化疗耐药性的机制。最后，我们讨论了一些最近的新治疗策略，以及正在进行的众多临床试验，这些试验旨在评估针对 SCLC 的更有效的靶向治疗，从而改善患者的治疗效果。

2. 小细胞肺癌的细胞起源

肺上皮中有几种不同的细胞类型。肺上皮内膜沿近端到远端轴线分为三个不同的区域，每个区域都有自己独特的结构和功能。支气管肺泡管连接处 (BADJ) 是气道和肺泡连接的部位。它由支气管肺泡干细胞 (BASC) 填充，这些细胞可分化为气道细胞和肺泡细胞。远端肺泡区由负责促进气体交换的鳞状肺泡 1 型 (AT1) 细胞和立方形肺泡 2 型 (AT2) 细胞组成，后者可产生表面活性剂以防止肺泡塌陷。基底细胞、纤毛上皮细胞、杯状细胞和克拉拉细胞构成了传导气道内壁细胞的大多数。近端气道含有基底细胞，它们是纤毛细胞、神经内分泌细胞 (NE) 以及棒状细胞的祖细胞。AT2 细胞被认为更具有干细胞样特性，因为它们具有自我更新和转变为 AT1 细胞的能力。NE 细胞在肺器官发生过程中的出现是肺部进化和发育的一个重要方面。这些上皮细胞在胎儿和新生儿肺中尤为丰富，凸显了它们的重要性。NE 细胞起源于多功能上皮祖细胞，这些祖细胞通过存在碱性螺旋-环-螺旋 (bHLH) 转录因子分化抑制剂 2 (ID2) 来识别。ID2 调节线粒体功能；增加其表达有助于 SCLC 细胞获得足够的能量来维持快速的细胞分裂和生长。

肺神经内分泌细胞 (PNEC) 要么是近端气道中的孤立细胞，要么是叶内气道中的成簇细胞，称为神经上皮体 (NEB)。PNEC 存在于各种物种中，包括原始两栖动物和哺乳动物，但它们只占呼吸细胞类型的一小部分。许多研究表明，PNEC 在肺发育过程中发挥重要作用，特别是在肺生长和成熟的初始阶段，它通过调节胺和肽水平发挥作用，并在胎儿和出生后时期充当气道化学感受器。PNEC 表现出神经元和内分泌细胞的典型特性。这涉及各种神经递质的产生、积累和释放，包括血清素、胃泌素释放肽 (GRP)、神经元特异性烯醇化酶 (NSE) 和铃蟾肽。值得注意的是，降钙素基因相关肽 (CGRP)、神经细胞粘附分子 1 (NCAM1) 和哺乳动物无脊膜-盾片复合物同源物 1 (MASH1/ASCL1) 在神经元分化中具有重要功能，并在 PNEC 中突出表达。SCLC 主要起源于 PNEC，但也可以来自肺上皮细胞，包括基底细胞或棒状细胞和 AT2 细胞（特定情况下）。研究人员已经将 Tuft 细胞鉴定为小细胞肺癌 (SCLC) 特定亚型的潜在祖细胞。簇细胞，也称为刷状细胞，是位于肺上皮内的化学感受细胞。

小细胞肺癌 (SCLC) 的发展显然与 PNEC、tuft、club 或 AT2 细胞中肿瘤蛋白 53 (TP53) 和视网膜母细胞瘤 1 (RB1) 等基因的功能丧失突变有关。此外，值得注意的是，当某些驱动突变（如表皮生长因子受体 (EGFR)）丢失时，SCLC 能够从肺腺癌 (LUAD) 转分化。

3. SCLC的神经内分泌特征

高NE肿瘤在体外表现为不规则的漂浮簇，并有少数贴壁亚群。而NE分化水平低的肿瘤则表现为半贴壁、松散聚集或单独的漂浮细胞簇。1879年，Harting和Hesse最初将小细胞肺癌归类为淋巴肉瘤；然而，1926年它被重新归类为肺微小“燕麦细胞”癌。此后，它被广泛认为是燕麦细胞癌。小细胞肺癌被归类为神经内分泌性肺肿瘤，这是一组在形态学、超微结构、免疫组织化学和分子基因组学方面具有相似特征的肿瘤。

神经内分泌性肺肿瘤主要有四种类型，包括类癌（典型和非典型）和神经内分泌癌（SCLC 和大细胞神经内分泌癌，LCNEC）。这两种神经内分泌癌均被归类为高级别肿瘤，而正常和非典型类癌则分别被归类为低级别和中级别肿瘤。肺癌的所有主要亚型，包括 SCLC、腺癌和鳞状细胞癌，都被认为起源于内胚层阶段的多能祖细胞。

肿瘤内的 NE 表达谱表现出明显的异质性，形态学特征、生长特征、遗传变异以及炎症和免疫反应均存在差异。NE 低的 SCLC 中免疫细胞的存在程度较高。相比之下，NE 高的 SCLC 的免疫细胞反应极小。SCLC 表现出不同水平的神经内分泌分化标志物，包括神经细胞粘附分子 (NCAM/CD56)、嗜铬粒蛋白、突触蛋白和胰岛素瘤相关蛋白 1 (INSM1)。值得注意的是，少数小细胞肺癌 ( SCLC ) 不表达任何标准的神经内分泌标志物。肺生物标志物 Napsin A 可在大约 15%的LCNEC 中观察到，但在 SCLC中不存在。甲状腺转录因子 1 (TTF-1) 是一种存在于肺腺癌、甲状腺肿瘤和小细胞癌中的转录因子。它包含一个同源结构域，并在这些特定类型的癌症中选择性表达。TTF-1 在约 90% 的小细胞肺癌 (SCLC) 中表达，有助于区分 SCLC 和非肺神经内分泌癌。Ki67 (MIB-1) 标记指数升高是小细胞肺癌 (SCLC) 的特征，有助于将其与低级和中级神经内分泌癌区分开来。用于表征 SCLC 的其他标志物包括 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL2；经常表达)、P16 核染色、酪氨酸蛋白激酶 KIT (CD117/c-KIT)、视网膜母细胞瘤蛋白 (P-RB；持续阴性) 和同源框蛋白正畸 (OTP；持续阴性)。

4. 小细胞肺癌的亚型

最初发现 SCLC 存在不同亚型，是源于对 SCLC 细胞系形态变异的检查。属于“经典”亚型的 SCLC 细胞主要发育为漂浮细胞的球形簇，这些细胞可能有或没有中心坏死。相比之下，“变异”亚型的细胞往往以松散粘附的聚集体形式或更紧密粘附的单层形式生长。

目前，小细胞肺癌 (SCLC) 的全基因组关联研究涉及癌细胞系、基因工程小鼠模型 (GEMM)、患者来源的异种移植瘤 (PDX) 和原发性人类肿瘤的全面分子分析，表明存在不同亚型的模型，其特征是四种关键转录调节因子的差异表达：achaete-scute 同源物 1 (ASCL1；也称为 ASH1) (SCLC-A 亚型)、神经源性分化因子 1 (NEUROD1) (SCLC-N 亚型)、yes 相关蛋白 1 (YAP1) (SCLC-Y 亚型) 和 POU 2 类同源框 3 (POU2F3) (SCLC-P 亚型)（图1）。

图1. 小细胞肺癌的不同亚型。SCLC 可分为特定亚型，这些亚型由四种必需转录调节剂的不同表达定义：achaete-scute 同源物 1 (ASCL1；也称为 ASH1)（SCLC-A 亚型）、神经源性分化因子 1 (NEUROD1)（SCLC-N 亚型）、yes 相关蛋白 1 (YAP1)（SCLC-Y 亚型）和 POU 2 类同源框 3 (POU2F3)（SCLC-P 亚型）。最新的命名法指定了一种称为“发炎”小细胞肺癌 (SCLC-I) 的亚型。

最新的命名法确定了一种称为“炎性”小细胞肺癌 (SCLC-I) 的亚型和另一种以神经内分泌转录因子 ATOH1 表达升高为特征的亚型（图1） 。对这一发现进行进一步研究至关重要。这些亚型特异性转录因子之间的关系包含不同程度的神经内分泌分化。这可能揭示具有临床意义的亚型特异性治疗弱点。在对 437 例主要为转移性的 SCLC 进行的全面多组学评估中，样本的总体分布如下：35.7% 来自 A 亚组，17.6% 来自 N 亚组，6.4% 来自 P 亚组，21.1% 来自 Y 亚组，19.2% 来自混合亚组。A 和 N 亚型通常与神经内分泌标志物表达升高有关，而 P 和 Y 亚型则表现出这些标志物的水平降低。

4.1. 神经内分泌亚型

ASCL1 是一种碱性螺旋-环-螺旋 (bHLH) 转录因子，通常在胎儿肺神经内分泌细胞 (PNEC) 中表达，对其分化至关重要。ASCL1 在调节染色质结构方面发挥作用。它与顺式增强子元件的结合促进了开放染色质的形成，增强了染色质的可及性，从而促进了基因表达和分化。有报道表明，ASCL1 的上调还可促进幼鼠的神经元发育和再生。ASCL1 的表达对于表达它的 SCLC 肿瘤的生存至关重要。ASCL1 的表达与经典的 SCLC 形态相关。敲低 ASCL1 会导致细胞周期 G2-M 期停滞，阻碍锚定依赖性和非锚定性生长，从而阻止体外肿瘤发展。ASCL1 调节下游致癌靶标的表达水平，这些靶标包括 L-MYC、SRY-box 转录因子 2 (SOX2)、B 细胞淋巴瘤 2 (BCL2)、RET 和 NFIB，以及肺发育基因 FOXA2 和 TTF-1。同源框蛋白 Nkx2.1 (NKX2-1/TTF1) 是在棒状细胞和肺泡 2 型 (AT2) 细胞中发现的转录因子。TTF1 在 NE 细胞发育中起着关键作用，与 SCLC-N 相比，TTF1 在 SCLC-A 中的表达增加。

ASCL-1还调节 NE 标志物的表达，如 NCAM1、胰岛素瘤突触蛋白 (SYP)、胰岛素瘤相关蛋白 1 (INSM1)、嗜铬粒蛋白 A (CHGA) 和 CGRP。此外，ASCL1 还影响 Notch 通路的组成部分，如 delta 样经典 Notch 配体 3 (DLL3)。研究表明，基于毛状和分裂增强子-1 (HES1) 的表达，ASCL1 高水平的小细胞肺癌 (SCLC) 可进一步分为两类：SCLC-A (HES1-low) 和 SCLC-A2 (HES-1 high)。作为 Notch 信号通路的下游靶点，HES1 在调节细胞增殖、分化、侵袭、癌症干细胞 (CSC) 样特性以及肿瘤发展中起着至关重要的作用。临床数据分析表明，ASCL1 过表达是早期 SCLC 患者的不良预后因素，与手术切除的 SCLC 的不良预后相关。另一项研究了 EGFR 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 对 EGFR 抑制剂的耐药性发展，结果显示，耐药性是在 NSCLC 转化为小细胞肺癌 (SCLC) 时产生的。这种转化与具有 RB1 和 TP53 突变且 ASCL1 水平升高的细胞有关。

NEUROD1 是一种 bHLH 转录因子，在神经元、神经内分泌和胰腺 β 细胞的分化中发挥作用。与基于 ASCL1 的 SCLC 肿瘤不同，NEUROD1 高肿瘤表现出 NE 表达降低，并显示出表达较低水平 ENO2 的变异形态，同时缺乏 GRP 和 DDC 表达。已证明 NEUROD1 表达对于 NEUROD1 阳性小细胞肺癌的存活、增殖和迁移至关重要。多项机制研究表明，NEUROD1 效应子通过激活细胞表面受体酪氨酸激酶原肌球蛋白相关激酶 B (TRKB) 和神经细胞粘附因子 (NCAM1) 来促进小细胞肺癌 (SCLC) 细胞的存活、迁移和增殖。TRKB 和 NCAM1 均促进 NE 肺癌肿瘤的侵袭行为，从而促进转移。通过调节成纤维细胞生长因子 (FGF) 和受体 (FGFR) 之间的相互作用，NCAM1 表达促进细胞基质和神经突的生长。值得注意的是，5.6% 的小细胞肺癌 (SCLC) 会出现 FGFR1 扩增，这表明这是一个潜在的治疗靶点。相反，TRKB 的过表达会导致参与上皮-间质转化 (EMT) 的分子因子表达发生变化，包括 CDH1 的下调以及 Twist 的上调。相反，TRKB 的过度表达会导致参与上皮-间质 (EMT) 转变的分子因子表达发生变化。此外，NEUROD1 的转录靶标包括 C-MYC，而不是 ASCL1 的靶标 L-MYC，以及受体酪氨酸激酶胰岛素生长因子受体 1 (IGF1R)。

4.2. 非神经内分泌亚型

POU2F3 是一种II类 POU 结构域转录因子，被认为是正常和恶性化学感应细胞（称为丛状细胞）的主要调节因子。这些细胞也称为肺上皮中的刷状细胞。丛状细胞构成了与神经内分泌细胞谱系不同的独特谱系。与神经内分泌细胞类似，它们通过分泌活性物质来控制周围的局部微环境，从而对外界刺激作出反应。在表现出非神经内分泌表型的小细胞肺癌 (SCLC-P) 亚组中观察到POU2F3表达。然而，这些肿瘤除了表达通常与丛状细胞相关的基因（如谱系特异性转录因子 SOX9 和 ASCL2）外，也可能表达水平降低的神经内分泌标志物，包括胃泌素释放肽 (GRP) 和降钙素相关多肽 α (CALCA) 。SCLC-P 中的其他重要标志物包括 IGF-1R 和生长因子独立性 1B (GFI1B)。报告表明，与其他亚型相比，SCLC-P 显示出更好的生存结果。

YAP1 是 Hippo 生长信号通路的关键转录调节因子。它通过控制细胞增殖和凋亡的细胞间接触依赖性机制来调节器官大小，因此必不可少。它也是一种致癌基因，其过表达会触发 EMT。在缺乏 GRP 和 NCAM 表达、呈现非神经内分泌表型的 SCLC 特定亚群中观察到 YAP1 的表达。表达 YAP1 (SCLC-Y) 的 SCLC 细胞可能表现出粘附表型增加，并且层粘连蛋白和整合素表达水平升高。有报告表明，YAP1 驱动的 ajuba LIM 蛋白 (AJUBA) 抑制与 SCLC 患者总生存期 (OS) 较短显著相关。YAP1 高亚型的概念目前正在审查中，其临床情况仍不明确。在所有亚型中均观察到中等水平的 YAP1 表达。目前尚不清楚 YAP1 是否主要作为此表型的转录调节因子或仅仅是其标记物。

尽管如此，一组特定的 SCLC 以 YAP1 表达升高和 POU2F3 表达缺乏为特征，被称为炎症性 SCLC 亚型 (SCLC-I)，表现出间质和炎症表型。该亚型以程序性死亡配体 1 (PD-L1)、程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)、人类白细胞抗原 (HLA) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA4) 表达水平升高为标志。该亚型以免疫细胞浸润为标志，包括巨噬细胞、NK 细胞和 T 细胞水平增强。SCLC-I 显示上皮标志物 CDH1 表达降低，而间质标志物（如波形蛋白和 AXL）表达水平升高。有人提议用炎性 SCLC 亚型 (SCLC-I) 替代 YAP1 亚型。

5. 小细胞肺癌的基因改变

癌症中发现的基因变异在肿瘤发展中起着至关重要的作用。为了找到新的治疗靶点并提供更有效的药物，最近的研究集中于了解小细胞肺癌的遗传基础。与其他类型的癌症相比，由于患者样本稀缺，目前对小细胞肺癌致癌驱动突变的全面全基因组研究受到阻碍。全基因组研究证实，吸烟是几乎所有类型肺癌发展的重要因素。

SCLC 与吸烟高度相关，约 97.5% 的此类肿瘤发生在目前吸烟或过去曾吸烟的个体中。此外，除了非吸烟者中罕见的新生小细胞肺癌 (SCLC) 发生率（<2%）外，一些 SCLC 被认为是通过肺腺癌 (LUAD) 转化发展而来的，肺腺癌是一种携带 EGFR 突变或 ALK 变异 (~14%) 的非小细胞肺癌 (NSCLC)。研究发现，目前或以前重度吸烟与较高的肿瘤突变负荷 (TMB)、异质性和驱动突变水平存在相关性。SCLC 的 TMB 约为每兆碱基 9.9 个突变。小细胞肺癌中最常见的碱基替换形式是C:G>A:T颠换，这是由吸烟引起的DNA损伤机制引起的。

对 110 例手术切除的 SCLC 肿瘤进行了全面的全基因组分析。研究发现，大多数 SCLC (~95%) 均存在肿瘤抑制基因 TP53 和 RB1 的双等位基因失活，同时还发现了 TP73 突变。发现 TP73 外显子 2 和 3 存在体细胞基因组重排。这些重排产生致癌转录因子，这些因子对野生型 p53 家族成员产生显性负影响。这一观点后来在基因工程小鼠模型 (GEMM) 中得到证实，在该模型中，这两个基因的缺失与患者中观察到的类似于小细胞肺癌 (SCLC) 的肿瘤形成有关。大多数病例证实，75%–90% 的患者存在 TP53 缺失，近 100% 的患者存在 RB1 缺失。

在 SCLC 中观察到的分子特征与在 NSCLC 中发现的分子特征不同，在 NSCLC 中普遍存在一系列致癌驱动突变/融合，例如 EGFR、KRAS、ALK、BRAF、RET、ROS1、MET、NTRK1-3 和 HER2/ERBB2。尽管如此， RB1 和/或 TP53 的缺失并非在 SCLC 中普遍存在。据报道，大约 5% 的小细胞肺癌 (SCLC) 具有正常 RB1 和/或 TP53 基因。p53蛋白在维持基因组稳定性、调节细胞凋亡和抑制血管生成方面起着至关重要的作用。SCLC发展中的起始事件归因于 P53 基因改变。在绝大多数 SCLC 病例中，RB1 通常处于失活状态。最近发现，RB1 可能通过与 Nanog、Oct4 和 Sox2 等转录因子直接相互作用来抑制 SCLC 患者体细胞的多能性过程。RB1的缺失可激活转录因子，同时增强多能性特性，增加 SCLC 细胞在重编程和肿瘤发生中的侵袭性。此外，在 SCLC 中观察到 RB1 的缺失与 EZH2 的激活之间存在很强的相关性。肺癌中 EZH2 的高表达与肿瘤生长之间存在显著相关性。

小细胞肺癌 (SCLC) 中经常发生改变的其他基因包括视网膜母细胞瘤家族的 RBL1 和 RBL2、NF1B 和 PTEN 肿瘤抑制基因、Notch 信号通路的 NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3 和 NOTCH4，以及参与调节染色质完整性的 ARID1、CREBBP、EP300、KMT2D 和 SMARC4。这些基因改变导致了 SCLC 的侵袭性。转录因子 NFIB 在胚胎阶段对肺、肾和脑的发育起着至关重要的作用。在SCLC 中经常观察到 NFIB 的扩增，从而促进 SCLC 的发展、进展和转移。NFIB 水平升高与缺乏 E-钙粘蛋白 (CDH1) 表达的低分化侵袭性肿瘤亚群的扩增有关。这种相关性与患者生存率较差有关。控制细胞增殖和生存的关键基因的异常表达可能是由染色质重塑基因（包括ARID1A、ARID1B 和SMARCA4）的复发性突变引起的。这可能会导致小细胞肺癌的发展。另一项研究发现，小细胞肺癌可能是由STK11（1.7% 的病例）、KEAP1（约 3% 的病例）以及与 PI3K 通路相关的基因[PTEN（9.9% 的病例）、PIK3CA（5.6%）和 RICTOR（5.6%）]的复发性突变引起的。有趣的是，研究人员发现一小部分小细胞肺癌的HPV检测呈阳性。与1.8% 的 TP53 和 RB1 突变癌症相比，12.7% 的具有野生型 TP53 和/或 RB1 的肿瘤为HPV+。事件之间的关系仍在调查中。

大约 20% 的患者样本中观察到 MYC 原癌基因（特别是 C-MYC、L-MYC 和 N-MYC）的扩增。这些蛋白质属于 bHLH 亮氨酸拉链转录因子超家族，可特异性地与典型的 E-box DNA 元素结合。MYC 家族由一组调节基因组成，这些基因在各种细胞过程中发挥着关键作用，包括细胞周期进程、细胞凋亡和细胞转化。MYC 的扩增可导致 MYC 蛋白水平升高，进而激活与细胞周期进程相关的基因，导致细胞增殖和代谢增强。MYC 诱导 AURKA 的转录，从而产生 Aurora A 激酶。这种激酶在调节有丝分裂和 SCLC 肿瘤进展中起着关键作用。在 SCLC 的 GEMM 中，研究人员发现 MYCN 的过度表达与 SCLC 对铂类疗法的耐药性有关。此外，全面的 CRISPR–Cas9 筛选显示，去泛素化酶 USP7 是与 MYCN 相关的合成弱点。通过药物抑制剂抑制 USP7 可恢复小细胞肺癌 (SCLC) 对化疗的敏感性。

染色体易位、插入和缺失的发生常常导致基因融合的形成，而基因融合在实体肿瘤的发展中起着重要作用。它们在小细胞肺癌中的作用程度仍有待确定。小细胞肺癌衍生的细胞系和肿瘤通常表现出复发性的RLF-MYCL融合。建立了由Rlf-Mycl驱动的小细胞肺癌小鼠模型，展示了这种融合如何增强小细胞肺癌细胞的转化、进展和向各种器官的播散。

6. 耐药机制

小细胞肺癌的耐药现象复杂且复杂，其特点是肿瘤细胞和肿瘤微环境 (TME) 均发生改变，通过多种途径导致对化疗产生耐药性。近年来，大量研究有助于了解小细胞肺癌获得性耐药的分子机制。

6.1. DNA损伤反应机制

DNA损伤可由外部损伤剂引起，这要求肿瘤细胞保持基因组完整性，以确保细胞持续增殖和存活。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）通过结合单链DNA断裂（SSB）被激活。它们属于DNA损伤修复（DDR）蛋白家族，在DNA断裂的识别和修复中起着至关重要的作用，此外还参与转录调控和染色质重塑。PARP促进各种底物的聚ADP核糖基化（PARylation），随后募集促进DNA修复机制的蛋白质。随后，聚（ADP）-核糖水解酶（PARG）和其他酶代谢PAR基团，这对于有效的DNA修复至关重要。如果PARP1不能修复SSB，复制叉就会停止，从而导致双链断裂，需要通过同源重组（HR）或非同源末端连接（NHEJ）进行修复。双链断裂（DSB）修复不当可导致复制错误，包括突变、缺失、染色体易位和扩增，最终导致细胞死亡、衰老或恶性转化。Byers实验室最初将PARP确定为小细胞肺癌的一个有希望的治疗靶点。与NSCLC相比，SCLC细胞系中PARP1 mRNA和蛋白质的表达显著增加。此外，组织微阵列的免疫组织化学（IHC）研究证实了PARP1蛋白表达的升高。大量临床前研究表明，抑制 PARP 等 DDR 蛋白可通过 T 细胞介导的作用增强 PD-L1 抑制促进的抗肿瘤免疫反应。PARP 抑制剂发挥作用的主要机制包括将酶锁定在单链断裂 (SSB) 处并阻碍 PAR 化和 PARP 与 DNA 结合。

一项研究发现，高迁移率族蛋白 B1 (HMGB1) 与小细胞肺癌 (SCLC) 的化学耐药性之间存在很强的相关性。HMGB1 启动 PARP1 自我修饰，增强其与微管相关蛋白/轻链 3 (LC3) 的结合，从而导致核吞噬。这导致 SCLC 的化学耐药性。

SCLC 中 RB1 的缺失会导致 E2F1 抑制中断，进而导致 DDR 的几种关键介质水平升高，包括 PARP1 和特别是 CHK1 蛋白。CHK1 是一种关键的丝氨酸苏氨酸激酶，是 DNA 损伤诱导细胞周期的主要介质。生物标志物检查表明，与正常肺组织相比，小细胞肺癌 (SCLC) 中的 CHK1 蛋白表达显著升高。CHK1抑制剂具有增强 DNA 损伤效果的潜力，初步临床前数据表明 CHK1 是小细胞肺癌 (SCLC) 的一个有希望的靶点，尤其是在表现出 cMYC 蛋白过表达的肿瘤中。Prexasertib (LY2606368) 是第二代 CHK1 抑制剂，已在铂敏感和耐药小细胞肺癌 (SCLC) 模型中进行了单一疗法和与化疗联合疗法的研究。

Aurora A 蛋白是 Aurora 蛋白家族的成员，在染色体排列、分离、着丝粒成熟和胞质分裂等多种有丝分裂过程中至关重要。先前的研究表明，小细胞肺癌 (SCLC) 对 Aurora A 激酶抑制表现出明显的敏感性，因此有多个临床试验评估了该疗法在 SCLC 中的应用。一项新研究表明，Aurora A 抑制剂可有效抑制 SCLC 细胞增殖并诱导 G2/M 期停滞。

在小细胞肺癌中，显著的基因组不稳定性、致癌基因的频繁扩增和过表达，加上谱系特异性转录因子的表达升高，引发了复制应激 (RS)。复制应激 (RS) 是一种与激活的致癌基因或失活的肿瘤抑制基因相关的普遍特征，它会加速癌症进入 S 期的速度，随后破坏有序的 DNA 复制过程。毛细血管扩张性共济失调突变和 rad3 相关 (ATR) 是复制应激 (RS) 的主要反应者。抑制 ATR 可引发细胞死亡，同时增强化疗的疗效，特别是拓扑异构酶 I (TOP1) 的疗效。一项I 期临床试验对同类首个 ATP 竞争性 ATR 抑制剂 (M6620) 与拓扑替康的联合用药进行了研究，受试者为接受过至少一疗程全身治疗后出现复发的 SCLC 患者。

6.2. 癌症干细胞及其相关信号级联

癌症干细胞 (CSC) 被称为肿瘤起始细胞，是一小群具有无限增殖能力的恶性细胞。它们表现出很强的自我更新、转移扩散和抗治疗干预能力。癌症干细胞 (CSC) 表现出许多与胚胎干细胞相似的特性。CSC 由正常细胞转化而来，获得干细胞样特性，这主要是 EMT 的结果，EMT 在纤维化和各种恶性转化的发展中起着关键作用。干细胞信号转导可增强肿瘤内异质性，并促进小细胞肺癌( SCLC )中的 EMT 特性。它们能够持续刺激与该过程有关的一条或多条信号通路，如 Hedgehog 通路、Hippo 通路和 Notch 通路，这些通路在小细胞肺癌中可能会增强（图2）。

图2. 与 SCLC 进展相关的不同信号通路。Hippo、Hedgehog 和 Notch 信号通路发生显著改变，导致靶基因激活，从而导致 SCLC。

6.2.1. Notch 信号

Notch 信号调节干细胞特性，在小细胞肺癌 (SCLC) 中表现出促肿瘤发生或肿瘤抑制功能。研究表明，SCLC 细胞表现出与 Notch1/2 活性相关的显著生长停滞，这与 G1 细胞周期停滞以及 p21 的激活有关。Notch 的敲低可导致细胞增殖增强，这有助于在 SCLC 细胞中观察到抗肿瘤活性。Notch 会干扰 NE 分化，在大多数 SCLC 中受到抑制。Notch 通路的激活是通过 DLL1/3/4 或 Jagged 样配体 (JLL1/2) 与其特异性受体 (Notch 1-4) 结合而发生的，从而导致构象变化。此外，当 γ 分泌酶促进 Notch 胞内结构域 (NICD) 从细胞膜释放时，Notch 受体的裂解会增强。随后，NICD 易位到细胞核中，在细胞核中与 DNA 结合，从而促进调节蛋白 HES1 和毛状和分裂相关蛋白增强子 1 (HEY1) 的转录。转录阻遏物 HES1 和 HEY1 通过抑制 ASCL1 发挥作用，而 ASCL1 反过来又激活 Notch 配体的产生。Notch 信号的内源性诱导，加上神经内分泌分化的丧失，导致从神经内分泌到非神经内分泌的转变，而 RE1 沉默转录 (REST) 辅阻遏物则部分促进了这一转变。DLL3 是 Notch 通路的抑制配体，其表达与 ASCL1 一致，是 Notch 信号的显性负抑制剂。它在小细胞肺癌 (SCLC) 和其他高级别神经内分泌肿瘤中显著升高并异常表达。在神经内分泌肿瘤的发展过程中，DLL3 的表达会下调和抑制 Notch 信号。在临床前模型中，DLL3 表达增强了小细胞肺癌 (SCLC) 的侵袭性和迁移性。Rovalpituzumab tesirine 是一种靶向 DLL3 的抗体-药物偶联物 (ADC)，可与 CKI 联合用于小细胞肺癌 (SCLC) 的特定治疗方案。Tarextumab (OMP-59R5) 是一种完全人源单克隆 IgG2 抗体，可选择性干扰 Notch2 和 Notch3 信号传导。其疗效最初在小细胞肺癌 (SCLC) 同种异体移植和患者来源的肿瘤异种移植 (PDX) 中进行研究，随后与化疗一起在临床上应用。Tarextumab已被证明在延缓这些 PDX 模型中的化学耐药性方面发挥了重要作用。

6.2.2. Hedgehog (HH) 

Hedgehog (HH) 信号在胚胎发育过程中对调控分化和增殖至关重要。它通过上皮-间质相互作用在早期肺发育中发挥作用。旁分泌 Hedgehog (HH) 配体包括SHH、IHH和DHH。这些同工型与跨膜受体（如 patched 1 (PTCH1) 和 PTCH2）相互作用，从而降低对 smoothened (SMO) 的抑制作用。激活的信号级联抑制融合抑制因子 (SUFU)，进而激活神经胶质瘤相关致癌基因家族 (GLI1、GLI2 和 GLI3)。因此，HH 靶基因（如 SOX2）会发生主动转录。

有报道指出，在小细胞肺癌（SCLC）中，音速Hedgehog通路信号蛋白的表达增高，在SCLC的发展和增殖中起着重要作用。选择性Hedgehog通路抑制剂Vismodegib（GDC-0449）通过与SMO结合来抑制Hedgehog信号，从而阻止Hedgehog靶基因的激活。

6.2.3. Hippo 信号

Hippo 信号通路调节细胞增殖和凋亡之间的平衡。Hippo 信号的调节通过一系列磷酸化事件发生。Hippo 信号通过哺乳动物不育 20 样激酶 1 和 2 (MST1/2) 促进衔接蛋白 Salvador 同源物 1 (SAV1) 的磷酸化。该过程随后通过磷酸化激活衔接蛋白 MOB 激酶激活剂 1 (MOB1A/B) 以及大型肿瘤抑制激酶 1 和 2 (LATS1/2)。随后，YAP1 和 TAZ（后者是与前者同源的转录辅激活因子）发生磷酸化，导致它们被破坏，进而导致转录抑制。在没有 Hippo 信号的情况下，磷酸化级联不会发生。这导致 YAP1/TAZ 复合物易位到细胞核中，从而与 TEA 结构域转录因子 (TEAD) 结合，导致转录激活，从而促进 CSC 群体的扩增。这些因素引发实体肿瘤的发展、癌症的进展和对化疗的耐药性，主要发生在非肿瘤性小细胞肺癌中。

6.3. 表观遗传重编程

表观遗传变化包括显著影响基因表达的转录后修饰。表观遗传变异与癌症发展有关，包括 DNA 甲基化、染色质重塑和组蛋白修饰。EZH2 是一种组蛋白甲基转移酶，是重要的转录调节剂，通过染色质修饰影响 DNA 甲基化，并通过靶向 CpG 岛诱导 DNA 甲基转移酶 (DNMT)（图3）。EZH2 是一种在小细胞肺癌 (SCLC) 中表达升高的致癌基因，在 SCLC 化学耐药和免疫逃避中起着重要作用。EZH2过表达导致转化生长因子-β (TGF-β) 受体 2 型的表观遗传沉默以及细胞凋亡的抑制。这会导致DNA甲基化发生变化，通过抑制TGF-β-Smad-ASCL1通路促进SCLC的进展。另一项研究发现，牛磺酸上调基因1（TUG1）通过与EZH2增强子结合来调节LIMK2b（LIM激酶2的剪接变体）的活性，从而介导SCLC的化学耐药性。在SCLC中，EZH2激活与基因拷贝的缺失和RB1功能突变的丧失有关，RB1编码E2F阻遏物pRB。目前，I/II期临床试验正在对EZH2抑制与化疗相结合进行研究，该试验针对的是复发性小细胞肺癌（SCLC）患者。

图3. 表观遗传重编程导致 SCLC。两种重要的染色质调节剂 EZH2 和 CREBBP/EP300 复合物分别靶向组蛋白 3 的氨基酸 K27 和 K18。

CREB 结合蛋白基因 (CREBBP) 是小细胞肺癌 (SCLC) 中最常见的突变基因之一。CREBBP 是 Wnt/β-catenin 信号通路中的转录辅激活因子，并充当组蛋白乙酰转移酶 (HAT)。作为 CREBBP 的伴侣，E1A 结合蛋白 p300 基因 (EP300) 经常与 CREBBP 同时失活或突变。CRB/EP300 的缺失会降低组蛋白乙酰化以及细胞粘附基因的转录，从而促进肿瘤发生（图3）。研究还表明，赖氨酸脱甲基酶 6A (KDM6A) 对 KMT2A 结合具有强亲和力，可作为表观遗传修饰因子影响染色质的可及性并调节 ASCL1 至 NEUROD1 亚型的转换。

溴结构域和额外末端结构域 (BET) 家族蛋白是至关重要的转录调节因子，可与多种染色质修饰物（包括 HAT 和 HDAC）相互作用。它们调节小细胞肺癌 (SCLC) 中的 MYC 表达和扩增。目前正在进行多项初步临床试验，以研究 BET 抑制剂对 SCLC 患者的初步疗效和安全性。

最近的研究表明，蛋白激酶 A (PKA) 是小细胞肺癌的一个预测因子。PKA 由四聚体结构组成，包含两个调节亚基和两个催化亚基。调节亚基从环磷酸腺苷 (cAMP) 中解离会触发激酶 (PKA-Ca)，从而促进和维持小细胞肺癌 (SCLC) 的进展。PKA-Ca 被确定为小细胞肺癌 (SCLC) 中的主要催化亚基，17.5% 的小细胞肺癌病例表现出 PKA/CREB (cAMP 反应元件结合蛋白) 通路的诱导。一项临床前研究表明，降低 PKA-Ca 活性可抑制小鼠模型中的小细胞肺癌。PI3K/AKT/mTOR 通路与小细胞肺癌的增殖、迁移和发展有关。PI3K/AKT/mTOR 通路的基因改造已被确定为小细胞肺癌 (SCLC) 的潜在治疗策略。PI3K 依赖性激酶 1 和 mTORC2 参与特定丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化，对于 AKT 的激活至关重要。mTOR 激活也可能影响代谢基因的表达。在一项 I 期研究中，针对 SCLC 患者开发了各种 PI3K 和 mTORC1/2 抑制剂，无论是单独使用还是联合使用。

人们普遍认为化疗药物的主要机制是诱导细胞凋亡，从而达到杀灭肿瘤的效果。因此，逃避凋亡（以细胞抗凋亡功能增加为标志，如抗凋亡基因表达水平升高）可能在癌细胞产生耐药性方面发挥作用。KCNJ2 /Kir2.1 是一种钾通道，在调节细胞兴奋性的同时维持静息膜电位方面起着至关重要的作用。在小细胞肺癌中，KCNJ2/Kir2.1 通过与多药耐药蛋白 1 (MRP1/ABCC1) 相互作用促进生长和化学耐药性，并诱导细胞周期停滞；这阻断了药物诱导的凋亡作用。类似地，MRP1/ABCC1 在化疗耐药的小细胞肺癌细胞中显著增加，并参与促进化疗耐药表型的形成。其他 ABC 转运蛋白，包括 ATP 结合盒 B 亚家族成员 1 (ABCB1)，一种 P-糖蛋白 (P-gp)，与依托泊苷 (一种拓扑异构酶 II 抑制剂) 的耐药性有关，而 ATP 结合盒 G 亚家族成员 2 (ABCG2) 与小细胞肺癌细胞系对伊立替康 (一种拓扑异构酶 I 抑制剂) 的活性代谢物 SN-38 的耐药性有关。在每种耐药细胞系中，阻断 ABCB1 或 ABCG2 都会产生协同凋亡效应，并增加耐药小细胞肺癌细胞的药物敏感性。这项研究的结果表明，ABC 转运蛋白抑制剂 elacridar 和 tariquidar 在体外和体内研究中均能有效恢复对依托泊苷或 SN-38 的敏感性。此外，这些抑制剂还能促进耐药 SCLC 细胞的凋亡活性和 G2-M 停滞。

Bcl-2 蛋白家族也参与介导细胞凋亡。小细胞肺癌 (SCLC) 中 Bcl-2 表达增加与不良预后相关。大量研究表明，抑制 Bcl-2 和 PI3K/mTOR 通路在 SCLC 中表现出协同作用。目前，许多临床研究正在探索其他 Bcl-2 抑制剂的作用，例如 ABT-263。

7. 小细胞肺癌的新兴疗法

SCLC 治疗的优化仍面临挑战，但最近的试验结果和药物的批准带来了积极的前景。专注于寻找生物标志物和评估新疗法对于提高 SCLC 患者的治疗效果至关重要。在本节中，我们将讨论一些针对 SCLC 的近期临床试验（表1）。

7.1. PD-L1 抑制剂

免疫检查点抑制剂（尤其是 PD-L1 抑制剂）加入广泛期小细胞肺癌 (SCLC) 治疗方案中，显著改变了临床格局。最近的研究表明，将这些抑制剂与标准化疗相结合可以改善这种侵袭性癌症类型的患者的生存结果。关键的 III 期研究 KEYNOTE-604 试验评估了帕博利珠单抗联合依托泊苷和铂类化疗的疗效。结果表明，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受帕博利珠单抗治疗的患者的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 显著改善。具体而言，据报道帕博利珠单抗组的中位 OS 为 12.9 个月，而安慰剂组为 10.5 个月，显示出明显的生存优势。该试验还指出，添加帕博利珠单抗不会带来意外的毒性，不良事件与之前研究观察到的一致。

同样，IMpower133 试验评估了阿替利珠单抗与卡铂和依托泊苷的联合治疗。该研究报告称，阿替利珠单抗组的中位 OS 为 12.3 个月，而对照组为 10.3 个月，凸显了阿替利珠单抗改善广泛期 SCLC 生存结局的潜力。安全性也良好，不良事件可控，这进一步证明了阿替利珠单抗作为 SCLC 一线治疗可行方案的作用。

CASPIAN 试验通过评估度伐单抗联合铂类-依托泊苷治疗未曾接受过治疗的 ES-SCLC 患者，进一步支持了这些发现。结果表明度伐单抗组的中位 OS 为 13.0 个月，而单纯化疗组为 10.3 个月，证明了这种 PD-L1 抑制剂在提高生存率方面的有效性。一项 II 期试验 (NCT04701307)评估了抗 PD-1 单克隆抗体多司他利单抗与 PARP 抑制剂尼拉帕尼联合治疗在既往接受过治疗的广泛期 SCLC 患者中的有效性。

此外，多项评估PD-L1联合疗法的试验的多项荟萃分析报告显示，PD-L1抑制剂联合化疗比单纯化疗具有显著的生存获益。该分析进一步巩固了PD-L1抑制剂联合化疗可改善广泛期SCLC患者临床预后的证据。

7.2. 拓扑异构酶 I 抑制剂

拓扑替康是研究最为广泛的小细胞肺癌 TOP1 抑制剂。它是首个获批的小细胞肺癌二线治疗方案，尤其适用于初始化疗后出现敏感复发的患者。在 III 期临床试验中，拓扑替康显著延长了中位生存期至 25.9 周，而最佳支持治疗 (BSC) 的中位生存期为 13.9 周。拓扑替康的部分缓解率为 7%，病情稳定率为 44%，症状控制得到改善，生活质量恶化速度减慢。然而，血液学毒性很常见，包括 4 级中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。然而，拓扑替康的临床益处仍存在争议，一些研究表明替代药物可能达到类似的结果。虽然拓扑替康在某些情况下显示出有效性，但其在敏感病例中与其他治疗方法相比的疗效尚不清楚。此外，据报道联合疗法可产生更好的反应率，这使其作为二线治疗方案的作用变得复杂。

贝洛替康已成为拓扑替康的有前途的替代品，研究表明其毒性较小。一项随机 IIb 期试验在 164 名敏感复发性 SCLC 患者中比较了贝洛替康和拓扑替康，结果显示贝洛替康的总缓解率 (ORR) (33%) 高于拓扑替康 (21%，p=0.09)。此外，贝洛替康的中位总生存期 (OS) 显著延长，为 13.2 个月，而拓扑替康为 8.2 个月 (HR = 0.69，95% CI：0.48–0.99)。尽管两组的无进展生存期 (PFS) 没有显著差异，但贝洛替康可能具有更好的耐受性。作为难治性复发性 SCLC 的二线治疗药物，贝洛替康的 ORR 据报道为 14%，无进展生存期 (PFS) 为 1.6 个月，表明获益不大。伊立替康主要用于联合治疗方案，但也被评估为复发性 SCLC 的单药治疗。系统分析强调了其有效性，特别是对于之前对含伊立替康方案有反应的患者，据报道 3/4 级毒性的发生率是可控的。人们已经探索了伊立替康维持化疗的策略，尽管其对 SCLC 的长期益处仍存在争议。

最近，靶向抗体药物偶联物 (ADC)，如 sacituzumab govitecan，在转移性 SCLC 中显示出良好的效果。Sacituzumab govitecan 是一种人源化抗 Trop-2 抗体，与伊立替康的小分子代谢物 SN-38 偶联。在一项涉及 50 名接受过大量治疗的患者的第二阶段试验中，靶向 ADC 导致 60% 的患者肿瘤缩小，总体缓解率 (ORR) 为 14%，中位缓解持续时间为 5.7 个月，突显了其作为一种新型治疗选择的潜力。

7.3. 拓扑异构酶 II 抑制剂

拓扑异构酶 II 抑制剂（如依托泊苷）是小细胞肺癌一线治疗不可或缺的药物，通常与铂类药物（卡铂或顺铂）联合使用。依托泊苷通过稳定拓扑异构酶 II-DNA 复合物来诱导 DNA 损伤，从而防止 DNA 链重新连接并最终导致细胞死亡。该药物是局限期和广泛期小细胞肺癌治疗的主要药物。依托泊苷与卡铂或顺铂等铂类药物联合使用已成为局限期和广泛期小细胞肺癌的标准治疗方案，缓解率超过 70%，并显著延长中位生存期。尽管依托泊苷疗法对小细胞肺癌有初步疗效，但产生耐药性是一大挑战。耐药性可能由多种因素引起，包括 Nrf2 通路上调、多药耐药相关蛋白上调以及信号通路改变，尤其是涉及 MAPK 和切除修复交叉互补 1 (ERCC1) 的通路改变。因此，迫切需要探索复发性 SCLC 患者的替代治疗策略，尤其是对常规化疗无反应的患者。

氨柔比星是一种合成蒽环类药物，是另一种拓扑异构酶 II 抑制剂，目前已在日本获批。一项随机 III 期试验比较了氨柔比星/顺铂 (AP) 与依托泊苷/顺铂 (EP) 作为 SCLC 一线治疗的效果，结果表明 AP 不劣于 EP，AP 的中位总生存期为 11.8 个月，EP 为 10.3 个月，但差异无统计学意义。AP 的无进展生存期为 6.8 个月，EP 为 5.7 个月。另一项重要的 III 期试验比较了氨柔比星与拓扑替康作为 SCLC 二线治疗的效果。尽管研究表明，与拓扑替康相比，氨柔比星并未显著改善总生存期 (OS)（7.5 个月 vs. 7.8 个月），但它在无进展生存期 (PFS)（4.1 个月 vs. 3.5 个月）和缓解率（31.1% vs. 16.9%）方面确实显示出一些益处。尽管这些研究证明了氨柔比星在 SCLC 治疗中的可行性，但其临床应用受到不良事件特征的限制，其中最常见的是中性粒细胞减少症，并且与现有治疗方法相比缺乏显著的生存益处。

7.4. DLL3 抑制剂

类δ配体 3 (DLL3) 通常不在正常组织中表达，但在 SCLC 中普遍存在，使其成为理想的治疗靶点。针对 DLL3 的靶向疗法（如抗体-药物偶联物 (ADC) 和双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE)）的临床试验已显示出不同程度的成功。罗伐匹珠单抗 (Rova-T) 是一种抗 DLL3 ADC，最初在临床前和早期临床试验中显示出降低肿瘤负担的前景。然而，尽管取得了这些早期成功，但该药物的有毒吡咯并苯二氮卓类有效载荷引起了显著的毒性，并且最终未能在后期试验中改善总体生存率，导致其停用。

相比之下，靶向 DLL3 的 BiTE 药物塔拉妥单抗显示出更持久的疗效。在关键的 DeLLphi-301 II 期试验中，10 毫克剂量的塔拉妥单抗实现了 40% 的客观缓解率 (ORR)，中位无进展生存期 (PFS) 为 4.9 个月，表明其在复发性 SCLC 患者中具有持续活性。值得注意的是，其安全性是可控的，最常见的不良事件是细胞因子释放综合征 (CRS)。最近，在 I 期 DeLLphi-300 研究的延长随访中，每两周使用 10 毫克剂量的塔拉塔单抗，作者实现了 35.3% 的客观缓解率 (ORR)，中位缓解持续时间 (DOR) 为 14.9 个月，中位总生存期 (OS) 达到前所未有的 20.3 个月。对于广泛期 SCLC，其疗效超过了二线治疗和一线化学免疫治疗。该研究还表明，该药物在脑转移患者中具有强大的颅内抗肿瘤活性，突出表明需要进一步研究塔拉妥单抗穿过血脑屏障的能力及其潜在作用机制。塔拉妥单抗于 2024 年 5 月获得 FDA 加速批准，成为广泛期 SCLC 患者的一种有希望的治疗方法，为改善预后带来了希望。然而，该药物能否继续获批可能取决于在确认性试验中证明临床益处，例如正在进行的 DeLLphi-304 试验，预计该药物将达到其主要终点。

7.5. RNA聚合酶II抑制剂

Lurbinectedin 是一种 RNA 聚合酶 II 抑制剂，已成为治疗小细胞肺癌 (SCLC) 的一种有前途的疗法，尤其是在复发病例中。它是一种选择性致癌转录抑制剂，还可以通过靶向肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和减少炎症趋化因子（如 CCL2）来影响肿瘤微环境。2020 年 6 月 15 日，Lurbinectedin 获得 FDA 批准，用于治疗铂类化疗后病情进展的转移性 SCLC 成年患者，这是 20 多年来 SCLC 二线治疗的首次重大进展。FDA 的加速批准基于 II 期试验的令人鼓舞的数据，该数据显示客观缓解率 (ORR) 为 35.2%，无进展生存期 (PFS) 为 3.5 个月，总生存期 (OS) 为 9.3 个月。此外，该治疗对铂类敏感患者（无治疗间隔 (TFI) ≥90 天）更有效，总体缓解率 (ORR) 更高，为 45%，中位无进展生存期 (PFS) 为 4.6 个月，而铂类耐药患者（TFI <90 天）的 ORR 为 22.2%，中位 PFS 为 2.6 个月。敏感患者的总生存期 (OS) 也更佳，为 11.9 个月，而耐药患者为 5.0 个月，表明敏感疾病的预后更好。该药还显示出良好的安全性，副作用可控，包括中性粒细胞减少症和疲劳，这些副作用在此类药物中很常见。

卢比替定在临床上的成功促使其在 III 期试验中作为单一疗法和与阿霉素等其他药物联合使用进行进一步评估。然而，将卢比替定与阿霉素联合使用的 ATLANTIS 试验与标准化疗相比，并未显示总体生存率有统计学上显著改善。Fudio 实验室进行了一项暴露-反应分析，以评估鲁比奈克定和阿霉素对 ATLANTIS 试验中观察到的抗肿瘤作用的各自贡献。使用这种基于模型的暴露驱动方法，卢比替定 3.2 mg/m 2单药治疗显示，该药物在总体人群中优于拓扑替康和 CAV（环磷酰胺/阿霉素/长春新碱）。目前，lurbinectedin 的加速批准取决于确认性试验，例如 III 期 LAGOON 试验，以验证证明其疗效的临床益处。

7.6. HDAC 抑制剂

HDAC 抑制剂靶向调节基因表达和蛋白质功能，通过乙酰化组蛋白和非组蛋白，人们已研究其在 SCLC 中诱导肿瘤细胞死亡和增强化疗效果的潜力。在非随机 II 期临床试验中，泛 HDAC 抑制剂帕比司他作为单药疗法在接受过治疗的 SCLC 患者中进行了测试。帕比司他的安全性尚可，最常见的毒性是轻度胃肠道疾病和血小板减少。试验显示一些病例出现肿瘤缩小（19 名患者中有 2 名出现 30% 的肿瘤缩小）和病情稳定，但总体疗效有限，由于活性不足，该研究提前结束。

帕比司他单独治疗的效果有限，这促使研究人员探索将 HDAC 抑制剂与其他治疗药物（尤其是拓扑异构酶抑制剂）联用的可能性。Gray 等人进行的临床前研究表明，伏立诺他和莫西替诺他等 HDAC 抑制剂可抑制小细胞肺癌细胞系的生长并导致细胞凋亡。伏立诺他随后使用依托泊苷或拓扑替康等拓扑异构酶抑制剂时观察到协同作用，而同时给药则观察到拮抗作用。然而，莫西替诺他与氨柔比星或表柔比星联用显示出同时和顺序协同作用，与单药治疗相比，可增强 caspase 活化。但是，这些在临床前模型中取得的有希望的结果尚未发展到小细胞肺癌的后期临床试验。

尽管存在这些挫折，但双靶点 HDAC 抑制剂（如 JBI-802）的开发为改善 SCLC 的治疗结果提供了新的机会。JBI-802 是一种小分子药物，旨在抑制 CoREST 复合物的两个表观遗传靶点：HDAC6 和赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (LSD1)。该药物显示出抑制正常和 MYC 扩增变体中的神经内分泌肿瘤生长的能力。目前，JBI-802 正在进行 II 期临床试验，已获得治疗小细胞肺癌 (SCLC) 和急性髓系白血病 (AML) 的孤儿药资格。

7.7. PARP 抑制剂

目前，许多 PARP 抑制剂正在 SCLC 的临床试验中进行研究，尽管它们的益处似乎有限且取决于具体情况。在尼拉帕尼作为广泛期 SCLC 一线化疗后维持治疗的 III 期试验中，与安慰剂相比，该药显示无进展生存期 (PFS) 略有改善（1.54 个月 vs. 1.36 个月）。然而，该试验未达到其主要总生存期 (OS) 终点，尼拉帕尼组和安慰剂组之间的 OS 没有显著差异（9.92 个月 vs. 11.43 个月）。虽然该药耐受性良好，但常见的不良反应包括贫血和中性粒细胞减少症等血液学毒性。

维利帕尼已与标准化疗联合使用，结果显示其在改善 SCLC 患者结局方面具有一定潜力。在一项 I 期试验中，维利帕尼与卡铂和依托泊苷联合使用，在广泛期 SCLC 患者中显示出 64% 的总体缓解率 (ORR)，剂量限制性毒性主要与血液学不良反应有关，包括中性粒细胞减少症和血小板减少症。在随后的 II 期试验中，虽然添加维利帕尼使 PFS 略有改善（组为 5.8 个月，对照组为 5.6 个月），但两组总生存期差异并不显著（维利帕尼组为 10.1 个月，对照组为 12.4 个月）。这些研究结果表明，维利帕尼的疗效可能有限，尤其是在未经选择的患者群体中。

另一种 PARP 抑制剂奥拉帕尼已在 II 期 STOMP 试验中作为单药疗法进行研究，该试验评估了它作为对化疗有反应的 SCLC 患者的维持治疗的效果。在该试验中，与安慰剂相比，奥拉帕尼并未在 PFS 方面带来统计学上显著改善（3.7 个月 vs. 2.5 个月），总体生存期结果也没有显著改善。同样，在最近的一项 II 期生物标志物驱动的伞状研究中，奥拉帕尼单独使用和与 ATR 抑制剂 ceralasertib 联合使用均表现出有限的疗效，奥拉帕尼单药治疗的 ORR 仅为 6.7%，联合治疗的 ORR 为 3.8%。联合治疗组的疾病控制率 (42.3%) 高于单药治疗 (33.3%)，表明其在联合治疗中具有潜力。这些结果强调了在改进患者选择策略的同时评估奥拉帕尼的多种组合的必要性。

尽管这些结果并不显著，但临床前研究表明，PARP 抑制剂与其他药物（如免疫检查点抑制剂或 DNA 损伤反应抑制剂，如 WEE1 或 ATR 抑制剂）联用可增强疗效。例如，Lallo 等人证明，奥拉帕尼与 WEE1 激酶抑制剂 (AZD1775) 联用可显著改善 SCLC 模型的疗效，这表明此类联用可能比单药治疗更有效。

7.8. CHK1 抑制剂

CHK1 抑制剂因能够破坏 DNA 损伤反应 (DDR) 并增强肿瘤对化疗的敏感性，而作为小细胞肺癌 (SCLC) 的潜在治疗手段而备受关注。在这些抑制剂中，prexasertib 在 SCLC 中经历了最广泛的临床评估。尽管早期试验最初充满希望，但一项 II 期研究评估了 prexasertib 作为单药疗法治疗铂类敏感和铂类难治性广泛期 SCLC (ED-SCLC) 患者的效果，结果令人失望。在铂类敏感患者中，客观缓解率 (ORR) 仅为 5.2%，疾病控制率 (DCR) 为 31%。对于铂类难治性患者，没有客观缓解，DCR 为 20%。两组的中位无进展生存期 (PFS) 均为 1.4 个月，总生存期 (OS) 范围为 3.15 至 5.42 个月。鉴于这些适度的结果，prexasertib 作为单药疗法的开发没有进一步推进。然而，最近的临床前研究表明，prexasertib 与 lurbinectedin 联合使用，会导致肿瘤细胞死亡增加、DNA 损伤增加，表明存在协同效应，可以改善疗效。

此外，Zhao 等人的研究表明，对 CHK1 抑制剂的耐药性可能是通过 Wee1 的上调产生的，Wee1 是一种参与细胞周期调控的激酶。将 CHK1 抑制剂与 Wee1 抑制剂联用有望克服这种耐药性，为 SCLC 提供更稳健、更有效的治疗策略。此外，Sen 等人证明，SCLC 模型中的 MYC 过表达与对 prexasertib 的敏感性增加相关，尤其是与顺铂或 PARP 抑制剂 Olaparib 联用时，这凸显了根据基因生物标志物选择患者以预测特定患者群体的治疗反应的重要性。SRA-737 是一种口服小分子 CHK1 抑制剂，目前正在针对多种实体瘤进行临床试验，包括小细胞肺癌 (SCLC) (NCT0279964、NCT02797977)。

7.9. Aurora 激酶抑制剂

Aurora 激酶在有丝分裂中的作用至关重要，因为它们的过表达通常与各种癌症的不良预后有关，包括小细胞肺癌（SCLC），其中 RB1 肿瘤抑制基因失活很普遍。这种失活增加了癌细胞对有丝分裂中断的敏感性，使其成为靶向治疗的主要候选药物。具体来说，选择性 Aurora 激酶 B 抑制剂 Barasertib 已显示出在多种 SCLC 细胞系中诱导细胞凋亡的前景，并抑制具有 cMYC 扩增的小鼠异种移植模型中的肿瘤生长。然而，AURKB 抑制剂 AZD2811 的临床试验显示其疗效有限。例如，在一项试验中，AZD2811NP（AZD2811 的封装缓释制剂）的中位无进展生存期 (PFS) 仅为 1.6 个月，没有客观反应。此外，疑似严重不良反应（包括中性粒细胞减少症，尤其是与免疫检查点抑制剂（如度伐单抗）联合使用时）导致 SUKSES-N5 等试验提前终止。AURK A 抑制剂 Alisertib 在 SCLC 临床试验中得到了更广泛的研究，并已获得 FDA 授予的治疗广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 的孤儿药资格。临床前模型表明，在 c-Myc 高表达或 RB1 缺失的肿瘤中，敏感性更高。

I/II 期临床试验表明，阿利塞蒂布单药治疗或与紫杉醇联合治疗复发/难治性实体瘤（包括小细胞肺癌）有效率达 21%～22%，常见≥3 级不良事件为中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和白细胞减少症。临床研究表明，阿利塞蒂布治疗组中，c-Myc 高表达或者 RB1、RBL1、RBL2 或 CDK6 突变与无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 改善呈强相关性。进一步研究了阿利塞蒂布与第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼联合治疗 EGFR 突变型肺癌。该联合治疗总有效率达 9.5%，中位无进展生存期 (PFS) 为 5.5 个月。

然而，疾病控制率 (DCR) 明显较高，为 81%，这表明联合治疗可能提供更好的疾病稳定性。在另一项研究中，一项随机 II 期试验表明，紫杉醇联合选择性 Aurora 激酶 A 抑制剂 Alisertib (MLN8237; 武田) 作为小细胞肺癌 (SCLC) 的二线治疗方案，与紫杉醇加安慰剂相比，具有更显著的疗效。

7.10. BCL-2 抑制剂

由于 BCL-2（一种关键的细胞凋亡调节因子）频繁过表达，BCL-2 抑制剂（尤其是维奈克拉和纳维克拉）已在小细胞肺癌 (SCLC) 中得到研究。选择性 BCL-2 抑制剂维奈克拉已显示出巨大的前景，尤其是对于 BCL-2 表达高的 SCLC 患者。临床前研究表明，维奈克拉可诱导与 BCL-2 结合的细胞凋亡，取代 BCL-2 复合物中的促凋亡蛋白 BIM。这种破坏使 BIM 能够激活凋亡途径，导致细胞死亡并减少表达 BCL-2 的 SCLC 模型中的肿瘤生长。因此，高 BCL-2 表达是维奈克拉敏感性的预测生物标志物，使其成为某些 SCLC 患者的潜在靶向疗法。

Navitoclax 是 BCL-2 和 BCL-xL 的双重抑制剂，也已在 SCLC 中进行了研究。在一项涉及 39 名复发性 SCLC 患者的 II 期试验中，navitoclax 显示出有限的临床疗效。仅 1 名患者 (2.6%) 达到部分缓解，9 名患者 (23%) 病情稳定。中位无进展生存期 (PFS) 为 1.5 个月，总生存期 (OS) 为 3.2 个月。此外，41% 的患者使用 navitoclax 后出现严重的 III-IV 级血小板减少，由于其对血小板有靶向毒性，因此给优化剂量带来了挑战。鉴于这些结果，navitoclax 单药使用受到限制，这促使人们探索联合用药策略以提高其疗效。例如，将纳维托克拉与组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂伏立诺他联合使用，已显示出通过调节关键的凋亡蛋白（如 Noxa 和 BIM）来促进细胞凋亡，从而克服小细胞肺癌细胞系的耐药性，即使在对纳维托克拉单独使用有耐药性的细胞中也是如此。

为了解决与纳维托克拉相关的血小板毒性问题，人们开发了一种使用蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的新方法。双降解剂 753b 旨在选择性降解 BCL-2 和 BCL-xL。临床前研究表明，753b 显著降低了 SCLC 模型中的肿瘤生长，同时避免了纳维托克拉观察到的血小板减少症，因为它保留了血小板。与纳维托克拉相比，这种方法显示出更好的疗效，并且需要更低的剂量来实现类似的肿瘤消退，使其成为一种更安全、更有效的治疗的有希望的选择。

表1. 针对小细胞肺癌（SCLC）的代表性临床试验。

8.讨论

目前，小细胞肺癌 (SCLC) 的治疗领域已取得重大进展，但仍存在重大差距，阻碍着患者预后的改善。尽管最近取得了一些进展，例如将阿替利珠单抗和度伐单抗等免疫检查点抑制剂 (ICI) 纳入广泛期 SCLC 的一线治疗，但总体生存获益仍然不大。大多数患者在初始化疗后会迅速复发，对化疗和免疫疗法的耐药性仍然是一个持续的挑战。在一份报告中，研究人员旨在评估甲磺酸伊马替尼在治疗 SCLC 方面的有效性。已证实 SCLC 细胞的血清依赖性增殖受到抑制，IC 50约为 1-5 µmol/L。伊马替尼的抑制作用似乎与 KIT 表达的存在有关。尽管如此，这项涉及 19 名接受伊马替尼治疗的 SCLC 患者的小型 II 期试验并未发现任何抗肿瘤活性的证据。肿瘤样本中 KIT 阳性率显著低于预期，仅为 21%，而预期为 70%。未来需要更多研究来评估 KIT 表达在 SCLC 中的作用。

一个主要差距是除一线治疗外，治疗方案的可用性有限，特别是由于缺乏可以帮助更有效地定制免疫疗法的预测性生物标志物。SCLC 的异质性进一步复杂化了这一问题，因为最近的分子分析揭示了四种不同的转录亚型（SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P 和 SCLC-Y），每种亚型都具有独特的生物学特征和治疗脆弱性。此外，这些亚型具有高度可塑性，表现出明显的肿瘤内异质性，使靶向疗法的开发变得复杂。此外，传统化疗和免疫疗法的全身毒性仍然是一个关键挑战，通常会限制它们的使用和有效性。铂类化疗虽然必不可少，但会引起广泛的毒性作用，严重影响生活质量。为了解决这个问题，正在开发新型靶向药物输送系统，例如抗体-药物偶联物 (ADC) 和基于纳米颗粒的载体。这些系统旨在将药物直接输送到肿瘤细胞，最大限度地减少对健康组织的损害并降低全身毒性。同样，人们正在探索基于纳米粒子的平台，以提高化疗输送的精确度，减少脱靶效应并提高安全性。

展望未来，研究机会包括探索新的治疗靶点，例如 DNA 损伤修复机制、细胞周期检查点和表观遗传修饰因子。生物标志物驱动的策略（包括液体活检和单细胞分析）可以更好地捕捉肿瘤动态并改进精准医疗方法。双特异性抗体、过继细胞转移 (ACT) 和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法等新兴疗法为克服耐药性和改善复发性 SCLC 的预后提供了有希望的途径。通过生物标志物发现、新型联合方案的开发、靶向给药系统的改进和个性化治疗策略来解决这些差距对于推进 SCLC 的管理至关重要。

9. 结论

小细胞肺癌是一种高度难治的癌症，其特点是独特的分子模式和显著的肿瘤异质性。需要进一步研究以确定对小细胞肺癌细胞存活和增殖至关重要的更有效的基因和信号通路。小细胞肺癌 (SCLC) 治疗的最新进展标志着抗击这种恶性疾病的变革时代的到来。突破性疗法，包括派姆单抗和阿特珠单抗等检查点抑制剂以及卢比替定和塔拉妥单抗等靶向药物，提高了生存率并解决了治疗耐药性问题。精准医疗结合了生物标志物和个性化方法，正成为优化疗效同时最大限度地减少副作用的核心。针对 DLL3 和 HDAC 等新通路的新兴疗法显示出良好的前景，而研究人员和行业领袖之间的合作对于将创新转化为临床实践至关重要。正在进行的耐药机制和联合疗法研究为实现持久反应和提高治疗标准带来了希望。