奥希替尼（NCCN指南推荐）（Osimertinib）作为第三代EGFR-TKI，在治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）中表现出显著的疗效，但耐药问题仍然是临床上的主要挑战。

据临床资料显示当其作为一线治疗方案时：

   中位无进展生存期（PFS）：约18.9个月（FLAURA试验数据）。

   中位总生存期（OS）：约38.6个月。

   耐药时间范围：大多数患者在1.5-2年左右出现耐药，但个体差异较大。

而作为二线治疗（T790M阳性耐药患者）时：

   中位PFS：约10.1个月（AURA3试验数据）。

   耐药时间范围：通常在9-12个月左右。

当然患者由于的基因背景、免疫状态及药物代谢能力耐药时间个体之间也是存在较大差异的。

奥希替尼的耐药机制复杂多样，主要包括：

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1.EGFR依赖性耐药：

  C797S突变：最常见的耐药机制，占20%-30%。

  其他突变：如EGFR第20外显子的溶剂前沿突变（如G796R、G796S和G796D）    等，这些突变可能干扰EGFR-TKIs与靶蛋白的结合。

  EGFR扩增：部分患者可能出现EGFR基因拷贝数增加。

2.旁路激活：

  MET扩增：占15%-20%，是重要的耐药机制之一。

  HER2扩增：占5%-10%。

  KRAS突变：占5%左右。

3.组织学转化：

  小细胞肺癌（SCLC）转化：占5%-10%。

  上皮-间质转化（EMT）：部分患者可能出现。

4.其他机制：

  BRAF突变、PIK3CA突变等。

   耐药后的方案选择是很关键的，患者常常会手足无措，而靶向无疑往往是更好的选择，今天就针对肺癌患者EGFR突变奥希替尼耐药后分享一些更先进相对于常规更好的靶向治疗思路。

  2023年ASCO年会上，研究者报告了 WSD0922-Fu 在EGFR 突变复发性HGA 和NSCLC 患者的首次人体I期剂量递增试验的初步结果。

该研究共纳入25例患者，其中17例为高级别星形细胞瘤（HGA）患者，8例为非小细胞肺癌（NSCLC）患者。所有NSCLC患者均曾接受过EGFR抑制剂治疗，其中88%的患者既往接受过奥希替尼治疗。在接受最大耐受剂量（160mg BID）或更高剂量水平治疗并有可用缓解数据的NSCLC患者中，100%（5/5）的患者表现出临床获益，包括部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）。NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为60%。

  WSD0922-FU片是威尚生物医药有限公司自主研发的能穿透血脑屏障的EGFR/EGFRvIII第四代口服小分子靶向抑制剂，目前已经在美国完成了临床1期剂量爬升试验，并在进行扩展队列研究。在中国，该药物已获得中国国家药监局（NMPA）批准开展1期桥接及2期扩展临床试验，传统的化疗药物由于无法有效穿透血脑屏障，对脑转移病灶的治疗效果有限。WSD0922-FU具备的良好血脑屏障穿透性，能够有效控制脑部病灶，满足晚期肺癌患者常出现脑转移的治疗需求。这一特性使得WSD0922-FU在治疗脑转移肿瘤方面具有显著优势。

入排要求：

  1.IIIB-IV期经一线三代治疗失败后的EGFR C797S突变（包括EGFR19DEL或EGFR L858R）的非小细胞肺癌患者，不排除用过抗血管或者化疗的患者，治疗线数不限。（一线治疗只能用三代EGFR-TKI，需提供最后一次接受EGFR-TKI的血液样本进行检测）

  2.排除既往接受超过1种EGFR-TKI抑制剂者以及携带其它已知基因突变（T790M、EGFR20I NS、KRAS、BRAF V600E、NTRK1/2/3、HER2、ALK、ROS1、MET或RET）的患者。

预计2025年在ASCO会议上公布数据，目前国内处于一期临床

DZD6008是迪哲医药研究的小分子靶向抑制剂，作用于 EGFR 敏感突变位点，通过与 EGFR 的 ATP 结合位点紧密结合，阻断 EGFR 酪氨酸激酶的活性，从而抑制 EGFR 信号通路的激活。

与同类药物相比DZD6008具有更强的选择性与药代动力学特性。

入排要求：

 1.EGFR敏感突变（包括19del、L858R、C797X）阳性，排除携带任何其他已知的EGFR突变，包括但不限于EGFR罕见突变（G719X、S768I、L861Q、20号外显子插入突变等）。

 2.需要能够提供肿瘤组织样本

 3. 患者需经过至少一线EGFR TKI和含铂化疗的充分治疗。

  H002是由红云生物开发的一款具有广谱性（即涉及的范围或者种类比较多）和高选择性的第四代EGFR 抑制剂。

H002临床前数据

  H002 的最大优点是覆盖全面。它不仅能应对 EGFR 基因的常见敏感突变，如 Del19 和 L858R，这两类突变在肺癌患者中占比较高，，它还能够应对一、二代靶向药耐药后最为棘手的 T790M 突变，以及三代靶向药耐药后的 C797S突变，无论是单突变、双突变还是复杂的三重突变组合，H002 都能凭借其精妙的分子设计与卓越的靶向活性，做到游刃有余。

  高选择性同样是其一大亮点，通过先进的 KINOMEscan 技术评估其对 409 种激酶的选择性，发现其能够精准作用于EGFR突变靶点，而对其他大多数激酶几乎不产生抑制作用，极大程度地降低了脱靶效应带来的副作用风险，有望大大提高患者生活质量。

入排要求：

  1.要携带一种或多种已知与表皮生长因子受体（EGFR）- 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感性相关的 EGFR 阳性突变，像常见的 Del19 和 L858R 等。患者须携带 C797S 突变。

  2.受试者既往至少接受过 1 次 EGFR-TKI 治疗。

  目前尚未有上市的EGFR-TKI，目前针对奥希替尼耐药问题其他新型治疗策略也正在积极开发中！

1.双特异性抗体：

Amivantamab（JNJ-61186372）：靶向EGFR和MET，已获批用于EGFR外显子20插入突变。

MCLA-129：靶向EGFR和c-MET，正在临床试验中。

2.EGFR降解剂：

BLU-945等药物也尝试通过降解EGFR蛋白来克服耐药。有一定毒副作用。

3.联合治疗：

四代TKI联合MET抑制剂（如Savolitinib）或免疫治疗（如PD-1抑制剂）。

  让我们一起满怀信心，期待越来越先进的治疗手段与方案，为肿瘤治疗领域带来更多突破与进展。