呼吸疾病TSLP靶点差异竞跑

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中国医药 25-2-6 浏览57

呼吸疾病TSLP靶点差异竞跑

近期，和铂医药宣布与科伦博泰就TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）全人源单克隆抗体HBM9378/SKB378与Windward Bio AG公司（以下简称“Windward Bio”）签订价值9.7亿美元的NewCo许可协议。2023年，该药完成了治疗中重度哮喘的中国Ⅰ期临床试验，Ⅱ期临床试验正在筹备中。近年来，TSLP靶点交易热度上升，研发呈现怎样的格局？

“TSLP＋双抗/三抗”成趋势

TSLP是一种与IL-7相似的细胞因子，隶属于IL-2家族。它能够通过激活树突状细胞（DC），促进B细胞和T细胞的增殖与分化，在多种疾病中具有重要作用。其通过与髓样树突状细胞（mDC）表面的特定受体结合，启动JAK1/JAK2信号通路，进而引导细胞内信号传递，促进与Th2相关的细胞因子的分泌。此外，Toll样受体（TLRs）能够激活NF-κB信号通路，进一步增强TSLP的表达。

在特应性皮炎（AD）、银屑病（PSO）、白癜风、大疱性类天疱疮（BP）中，TSLP发挥一定作用，但目前证据仍有限且存在矛盾现象，值得进一步研究。

近年来，TSLP靶点催生多笔BD交易，其中不乏博奥泰、康诺亚、梯瓦制药的双抗管线，未来适应症的拓展值得持续关注。

环顾跨国药企（MNC）相关布局，会发现呈“TSLP＋双抗/三抗”的管线布局趋势：赛诺菲已布局TSLP/IL-13纳米双抗、葛兰素史克（GSK）/阿斯利康（AZ）/强生布局TSLP/IL-13双抗、辉瑞布局IL4/13/TSLP三抗。

无论是IL-13还是IL-4都在AD代表的Th2通路中发挥重要作用。结合上下游靶点的双抗管线“TSLP＋IL4/13”可以实现疗效协同，同时不带来更大的安全风险，被业界认为将拥有巨大市场潜力空间。

此外，在TSLP靶点，MNC正采取差异化创新策略提升竞争力。例如，GSK通过改进抗体的药代动力学特性，延长了药物在体内的半衰期，从而实现更少的给药频率；AZ则选择吸入式抗体片段作为下一代TSLP药物策略。

适应症拓展前景待察

实际上TSLP的吸睛可归功于两点。

其一是AZ/安进开发的全球首款TSLP药物Tezspire取得商业成功，上市首年（2021年）销售额突破1亿美元，如今有望突破10亿美元。

目前，Tezspire销售额主要依赖哮喘单独适应症。作为至今唯一重度哮喘中不依靠血嗜酸性粒细胞（BEC）计数的生物药，其在IgE、IL5（R）、IL-4R等多种靶点格局实现突围。

哮喘之外，该药也在积极拓展适应症，治疗嗜酸性粒细胞食管炎、鼻息肉的Ⅲ期临床试验相继成功，已提交适应症申请。Tezspire治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的研究处于临床Ⅲ期。从其临床Ⅱ期的亚组研究结果来看，Tezspire在治疗过程中似乎仍然受到BEC水平的限制，无法完全摆脱这一生物标志物的影响。而在以2型炎症为主导的COPD患者中，Tezspire的疗效似乎优于度普利尤单抗和美泊珠单抗。

Tezspire现有及潜在适应症集中于呼吸、消化、耳鼻喉，形成协同商业布局。该药共开展57项临床研究，临床Ⅲ期、临床Ⅱ期、临床Ⅰ/Ⅱ期分别开展19、14、1项。以哮喘作为首发适应症，正在向低龄人群（5~12岁、2~5岁）拓展，同时布局多个围绕哮喘的适应症，不断拓展人群。此外，Tezspire同时探索嗜酸性粒细胞相关、过敏相关其他免疫介导的炎症性疾病。

不过，对该药销售额贡献最大的还是哮喘和COPD代表的呼吸疾病，也反映出呼吸疾病治疗有望揭开生物制剂时代帷幕。

其二，下游靶点药物的成功为上游靶点带来了广阔的想象空间。例如，IL-23/Th17通路推动了银屑病、IBD（炎症性肠病）、AS（强直性脊柱炎）等疾病领域的发展，形成了百亿美元级别的市场；Th2通路则在2型炎症相关疾病（如哮喘、特应性皮炎）中开创了另一个百亿美元赛道。

然而，这种乐观前景也需要谨慎对待。以Tezspire为例，尽管作为TSLP靶点药物在哮喘治疗中表现优异，但在AD临床试验中，其疗效与安慰剂相当，未能显著改善症状。同时，TSLP在银屑病病理中的具体作用仍不明确，这表明上游靶点在不同疾病的适用性仍存不确定性空间，研发过程需充分评估其疾病特异性。