GPC3靶点简介

 GPC3，即磷脂酰肌醇蛋白聚糖Glypican-3，是硫酸乙酰肝素（HS）

蛋白聚糖家族的成员。GPC3是一种相对分子量为66Kda的细胞外糖蛋白，位于人类染色体Xq26.1，通过磷脂酰肌醇锚定在细胞膜上，是细胞表面多功能的共同受体，在介导信号传递中发挥重要作用。GPC3可以调节Wnts、Hedgehogs、成纤维细胞生长因子-2 (FGF-2)和骨形态发生蛋白(BMPs)的活性参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。

GPC3在健康胎儿的肝脏和肾脏中表达，但在成人中除了胎盘组织其它正常组织几乎不表达。此外，GPC3还在多种肿瘤中差异化表达。在70%-80%的肝细胞癌中表达。

GPC3对肿瘤生长的作用机制主要有以下3种理论： 1.Wnt信号通路，GPC3可上调c-Myc的表达，c-Myc是经典的Wnt信号通路的蛋白，而c-Myc也可以在转录水平增加GPC3的表达。有研究表明，突变的GPC3可以阻断Wnt信号通路并且抑制Wnt信号通路依赖的肿瘤生长；2.Hedgehog（Hh）信号通路，GPC3可与Hh结合，导致Hh失去与其受体Ptc的结合能力。Ptc会抑制Smo蛋白活性，从而抑制下游通路；3.FGF2信号通路，通过免疫共沉淀的方法， GPC3可与FGF2结合，并认为GPC3可抑制FGF2和BMP-7的活性。

目前围绕GPC3靶点开发出了多款针对药物，药物类型涉及单抗、双抗和CAR-T疗法。

HCC的靶向治疗策略

GPC3靶向药物开发情况

ADC类

MGR006A是国内首款GPC3 ADC,是乐普生物基于HI-TOPi技术平台开发的，也是其第六款进入临床阶段的ADC新药，在24年7月在国内获批IND标准，一期临床在八月份实现首例入组,在24年AACR报告的数据体现其良好的内吞活性和GPC3结合力，在多个不同GPC3表达水平的肝癌CDX模型和PDX模型中均表现出强大且剂量依赖的抗肿瘤功能，同时在食蟹猴毒理实验中表现出良好的耐受性。

目前GPC3 ADC除MRG006A外，只有智康弘义BC2027在美国获批临床试验。

双抗

CM350：是国内首个、全球第二个获得临床试验批准的GPC3xCD3双特异性抗体。是康诺亚公司自主研发的基于nTCE平台的双特异性抗体，CM350同时靶向肿瘤相关抗原GPC3和T细胞表面的CD3抗原ε亚基，将免疫T细胞招募至靶细胞周围，激活T细胞，释放细胞因子，诱导T细胞依赖的细胞毒性作用（TDCC）杀伤靶细胞。这也是康诺亚继CM355、CM336获批临床后第三款进入临床开发阶段的双特异性抗体药物。

QLS31903:由齐鲁制药有限公司研发，12月23日，据CDE官网，齐鲁制药注射用QLS31903获批临床，拟用于晚期实体瘤的治疗。针对GPC3和CD3特异性靶点。

CART

C-CAR031: 由阿斯利康和西比曼生物联合研发。这款疗法基于阿斯利康新型的 GPC3 靶向 CAR-T（AZD5851），由阿斯利康特有的 “装甲发现平台” 进行设计，该平台即转化生长因子 -β 受体 II（TGFβRII）显性负装甲发现平台，并且由西比曼生物在中国进行生产。6月4日，西比曼生物在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以口头报告的形式宣布了C-CAR031首次人体IIT（由研究者发起的临床试验）的初步安全性和有效性结果。

CAR031研究在中位随访9.03个月时，在所有剂量水平（DLs）的患者中实现了高达91.3%的疾病控制率（DCR）和56.5%的客观缓解率（ORR），在第四组剂量的患者中，ORR为75.0%。在安全性方面，未观察到剂量限制性毒性或免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)。

原启Ori-CAR-001：在2022年9月21日获批IND申请，Ori-C101采用了高特异性高亲和力的靶向GPC3全人源抗体序列，使CAR-T细胞能够更精准的识别肝癌细胞表面的GPC3靶点抗原，同时有独特的信号激活元件Ori，这个元件可以成倍提升记忆性免疫细胞的扩增效率，有效突破肿瘤微环境中的细胞外基质的物理屏障，抵御肿瘤微环境的免疫抑制。

在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据中，10例疗效可评估的患者中，6例达到部分缓解（PR），3例达到疾病稳定（SD），1例疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）为90%。在安全性方面，14例安全性可评估患者中，未观察到神经毒性和剂量限制性毒性。Ori-C101在GPC3阳性晚期肝癌患者中表现出卓越的有效性。

CT011: 1月15日，科济药业（CARsgen）研发的靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）的自体CAR-T细胞候选产品CT011已在中国获批临床，拟开发用于治疗手术切除后出现复发风险的GPC3阳性的IIIa期肝细胞癌患者。

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随着肿瘤治疗的不断发展，各种肿瘤均出现了新的治疗靶点，并且取得了良好疗效。如 FGFR2b、claudin 18.2、TF、Trop2、nectin4……。很多晚期肿瘤患者，即使经过多线治疗后，也有可能让肿瘤完全消失，疾病控制率近100%。