持续获益
CheckMate 649中国亚组5年随访数据更新

对于晚期GC/GEJC/EAC患者，CheckMate 649试验提示，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗显示出具有临床意义的生存获益，且安全性整体可控，中国患者群的获益与总体研究人群一致。基于该研究的发现，纳武利尤单抗联合化疗已在中国等多个国家获批用于晚期HER2阴性食管胃腺癌患者的一线治疗。在此，研究者汇报了该研究中国亚组接受单纯化疗对比纳武利尤单抗联合化疗的5年随访结果。

CheckMate 649试验的纳入标准为既往未经治疗的不可切除晚期或转移性HER2阴性GC/GEJC/EAC患者，无论其PD-L1的表达情况如何。入组患者随机分配接受纳武利尤单抗联合化疗（免疫联合化疗组）、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（双免联合组）或单纯化疗。研究设置了双重主要终点，分别为总生存期（OS）和盲法独立中心评审（BICR）评估的无进展生存期（PFS），研究设计如图2所示。

图1 研究设计

免疫联合化疗组和单纯化疗组共纳入208例中国患者，患者基线如表4所示。

表1 患者基线

在经至少61个月的随访后，无论是PD-L1 CPS≥5的患者还是所有随机化患者，免疫联合化疗仍显示出显著的OS和PFS获益，如图3、图4所示。对于PD-L1 CPS≥5的患者，两组的5年OS率分别为24%和8%；对于所有随机化患者，两组的5年OS率分别为20%和7%。

图2 OS获益分析

图3 PFS获益分析

针对OS的亚组分析显示，对于PD-L1 CPS≥5的中国患者中，在多个预先指定的亚组中，OS获益一致倾向于免疫联合化疗组。

图4 亚组分析

安全性分析如表2所示，在更长时间的随访中，研究者未发现新的安全性信号。

表2 安全性分析

经过5年的随访，纳武利尤单抗联合化疗在中国患者群中继续显示出具有临床意义的长期生存获益，且安全性整体可控，这一结果与中国亚组的早期报告及总体研究人群的报告一致。以上数据进一步支持将该策略作为中国HER2阴性GC/GEJC/EAC患者的标准一线治疗选择。

新春惊喜
三药联合获益可观

ASKB589是一种靶向CLDN18.2的全人IgG1单克隆抗体，既往研究结果表明，20 mg/kg剂量下的ASKB589表现出良好的耐受性和安全性，同时具备有前景的抗肿瘤效应。根据既往数据，研究者选定6 mg/kg的剂量进行进一步评估。在此，研究者汇报了一项Ib/II期临床试验剂量扩展部分的最新数据。

该研究包括剂量递增和剂量扩展两部分，其中剂量扩展部分旨在评估ASKB589联合CAPOX和PD-1抑制剂作为CLDN18.2阳性晚期GC/GEJC一线治疗的安全性和有效性，研究的纳入标准未限制患者的PD-L1表达情况。患者的CLDN18.2和PD-L1表达情况由中心实验室通过IHC分析评估。所有入组患者均接受6 mg/kg的ASKB589静脉输注治疗，每6周根据RECIST v1.1评估患者的肿瘤缓解情况。研究设计如图5所示。

图5 研究设计

截至2024年7月29日，共计47例CLDN18.2 高/中表达（M/H，≥40%的肿瘤细胞膜染色强度≥2+）的可评估患者被纳入意向治疗（ITT）人群，46例CLDN18.2 M/H患者被纳入疗效分析人群（EFR）。其中40例患者实现部分或完全缓解，确认的客观缓解率（cORR）为73.5%，中位DOR为11.14个月，其中3例患者因治疗后肿瘤缩小而接受了手术治疗，疾病控制率（DCR）为100%。其中，PD-L1 CPS<1和PD-L1 CPS<5患者群的cORR分别为76.2%和74.1%，更多疗效数据如表3所示。

表3 疗效分析

CLDN18.2 M和H患者群的中位PFS分别为12.45和15.28个月，CPS＜1和≥1患者群的中位PFS分别为10.87个月和15.28个月。

针对不同CLDN18.2和PD-L1 CPS表达水平患者进行的cORR分析如表4所示。

表4 不同CLDN18.2和PD-L1 CPS表达水平患者的cORR

安全性分析显示，该治疗方案的总体安全性与既往数据基本一致，以低蛋白血症、恶心和呕吐等可控的中靶脱瘤毒性为主，安全性分析详情如表5所示。

表5 安全性分析

ASKB589联合CAPOX化疗和免疫治疗作为GC/GEJC患者的一线治疗具有良好的耐受性，且未发现预期外的安全性信号。无论患者的PD-L1表达水平如何，该方案的疾病控制情况和抗肿瘤活性均表现优异。目前，进一步探索该方案应用于GC/GEJC一线治疗的III期研究正在中国进行招募中。

意外之礼
既可改善OS，还可减少化疗相关骨髓抑制？

作为食管胃腺的治疗基石，化疗在临床抗肿瘤治疗中依然占据着重要地位。骨髓抑制是化疗所导致的主要不良反应之一，其可导致抗肿瘤治疗减量、延期及中断，严重者可使患者因感染而死亡，因此如何应对化疗相关骨髓抑制是抗肿瘤全程管理中的重要一环。

既往研究显示，阻断TGF-β信号通路或可降低化疗相关骨髓抑制的发生率。瑞拉芙普-α是一种双特异性抗体，由靶向PD-L1的IgG4单克隆抗体与TGF-βIIR的胞外结构域结合而成。研究者设计了一项III期研究，评估了瑞拉芙普-α（SHR-1701）联合化疗在HER2阴性GC/GEJC治疗中的应用。研究的初步疗效和安全性数据已于2024年ESMO年会进行汇报，提示瑞拉芙普-α联合化疗相较于安慰剂联合化疗可显著改善患者的OS获益（2024 ESMO中国·E先声丨彭智教授：PD-L1/TGF-βRII双抗发力，HER2阴性胃癌一线治疗的突破性进展），在此，研究者进一步报告了瑞拉芙普-α对化疗相关骨髓抑制的影响。

该研究是一项多中心、随机对照、双盲、III期临床试验研究，主要终点为PD-L1 CPS≥5人群和ITT人群的总生存期（OS），次要终点包括PFS、ORR、缓解持续时间（DOR）和安全性。研究设计如图6所示。

图6 研究设计

试验组和对照组分别有364例和366例患者接受了指定治疗，截至2024年5月20日，根据Kaplan-Meier曲线预计的中位随访时间为13.6个月，两组间所有研究药物的剂量暴露和剂量调整相关影响因素分别如表6和表7所示。

表6 治疗暴露剂量

表7 剂量调整相关影响因素

安全性分析如表8所示，试验组与对照组间治疗相关不良事件（TRAE）的发生率大致相当（任意级别：97.8% vs. 98.4%；≥3级：62.6% vs. 59.0%）。但令人惊喜的是，试验组任意级别血小板计数减少、中性粒细胞计数减少和白细胞计数减少的发生率分别降低8.7%、10.1%和11.2%，≥3级事件发生率分别降低了9.1%、4.3%和1.6%。与对照组相比，试验组血小板生长因子（30.2% vs. 42.9%）和白细胞生长因子（32.7% vs. 39.6%）的使用率更低。

表8 安全性分析

对于既往未接受治疗的HER2阴性GC/GEJC患者，与安慰剂联合化疗相比，瑞拉芙普-α联合化疗的骨髓抑制毒性显著降低，提示瑞拉芙普-α可控制化疗相关骨髓抑制的发生。

彭智 教授

• 北京大学肿瘤医院主任医师，博士生导师

• 国家级青年人才项目获得者

• 中国抗癌协会胃癌专委会委员

• 中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员

• 中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会委员

• CSCO胃癌专家委员会委员

• CSCO肿瘤营养治疗专家委员会委员

• 中国免疫学会临床免疫分会委员

• 北京癌症防治学会消化道精准治疗专委会副主任委员

• 北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长

• 《中华医学杂志》《肿瘤综合治疗电子杂志》编委

• 获得中华医学会一等奖、中国抗癌协会青年科学家奖、中国抗癌协会一等奖等

彭智 教授

本届ASCO GI恰逢中国新春佳节，首先对各位读者致以诚挚的新春祝福！

在本届ASCO GI的胃食管腺癌领域，北京大学肿瘤医院消化内科团队共有三项分析登上了世界舞台。其中CheckMate 649研究聚焦于中国人群，评估了纳武利尤单抗联合化疗方案在晚期胃癌一线治疗中的长期生存获益。研究结果显示，在PD-L1 CPS ≥5的人群中，约20%的患者能够实现5年生存。这一结果具有重大意义，不仅为晚期胃癌患者带来了长期生存的希望，也为临床治疗提供了有力的信心支持。这表明在化疗基础上联合纳武利尤单抗的治疗方案，能够为部分晚期胃癌患者带来显著的生存获益，有望成为未来晚期胃癌治疗的重要选择之一。

此外，随着药物治疗的不断发展，晚期胃癌的治疗手段日益丰富。在化疗联合免疫治疗的基础上，进一步探索综合治疗模式，有望为患者带来更多获益。例如，在CLDN18.2阳性患者群体中，我们开展了一项单臂研究，评估了在化疗联合免疫治疗的基础上，额外应用CLDN18.2单抗的疗效。在今年ASCO GI上，该研究公布了PFS数据，结果显示联合CLDN18.2单抗的治疗方案能够使PFS延长至接近1年。这一结果较以往的化疗联合免疫治疗方案有了显著提升，为CLDN18.2阳性晚期胃癌患者提供了新的治疗思路。

目前，针对CLDN18.2阳性的晚期胃癌患者，临床实践中尚缺乏明确的治疗选择。基于上述II期研究数据，我们正在进行的III期研究已入组近半数患者，有望为这一问题提供答案。从研究结果来看，对于具有明确靶点的患者，联合治疗方案更有可能带来长期生存获益。随着晚期胃癌分子分析的不断深入，治疗手段将更加个体化、精准化，为患者带来更长期的生存获益。

在晚期胃癌一线治疗中，我们还开展了化疗联合针对PD-L1和TGF-β的双功能抗体瑞拉芙普-α的研究。在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上，我们已报道了该研究的主要终点结果，即在CPS≥5或意向治疗（ITT）人群中，未观察到PFS和总生存期（OS）的显著获益。

同时我们还收获了意外之喜——在安全性方面，瑞拉芙普-α能够显著减少血小板减少、白细胞减少和中性粒细胞减少的发生率，对骨髓功能具有保护作用。这一发现对于部分骨髓功能较差、化疗耐受性差的患者具有重要意义。从3-4级、全级别或非常严重的不良事件来看，瑞拉芙普-α均显示出明确的获益。这可能是基于TGF-β靶点的作用机制，TGF-β靶点的干预能够改善骨髓功能。这一结果并非偶然，此前在M7824药物的研究中也观察到类似趋势。在我们正在进行的III期化疗联合瑞拉芙普-α研究中，也看到了骨髓毒性显著减少的现象。

在当前晚期胃癌一线治疗领域，尽管已有多种化疗联合PD-1或PD-L1的研究，但瑞拉芙普-α在减少骨髓毒性方面的独特优势，为临床治疗提供了更多选择。未来，随着更多研究数据的积累，我们期待该药物的获批，为晚期胃癌患者带来新的治疗选择。

最后，在本次ASCO GI会议上，我深刻感受到中国研究者在胃癌领域的引领作用。无论是国内研究的开展，还是在国际舞台上的展示，我们看到越来越多的国内研究得到国际认可。在某些领域，中国研究者甚至已经走在全球前列，从诊断到治疗，为胃癌患者提供更个体化、精准化的治疗方案。这是我们全体研究者的骄傲，也激励我们在未来继续努力，推动胃癌治疗的进步。

撰写：彭智 教授

排版：Babel

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