双特异性抗体（简称双抗）指一个抗体分子可以和两个不同抗原或同一抗原的两个抗原表位相结合。双抗增加了一个特异性抗原的结合位点，因而特异性更强，可以更精准地靶向肿瘤，并且可以减少脱靶效应。2024年是双特异性抗体大爆发的1年，多个不同类型的双特异性抗体获批上市，有些甚至在临床试验中，硬钢曾经的抗癌“神药”。
下面为大家分享双特异性抗体药物的治疗进展。
首先看双抗ADC与单抗ADC的区别
双抗ADC采用双特异性抗体（结合两个靶标的抗体）/双表位抗体（在一个靶标上结合两个位点的抗体）。相较于单抗ADC，其优点在于：两个抗原结合位点，可通过结合肿瘤细胞和免疫细胞，增强对肿瘤的杀伤力，而且在结合两种不同的细胞表位抗原后，可以降低脱靶等引起的副作用，同时双靶点能够阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性，克服耐药性。
目前国内可及的针对实体瘤双抗类药物有3种：卡度尼利单抗、依沃西单抗、艾帕洛利托沃瑞利单抗。
（1）卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）
①2022年获批主要用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌（R/MCC）患者，此次适应症的获批基于AK104-201研究（COMPASSION-03）。
②2024年9月30日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4 双特异性抗体）联合 XELOX（奥沙利铂和卡培他滨）一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌。这一重磅批准标志着中国胃癌治疗进入了一个新时代。
本次新适应症获批是基于 COMPASSION-15（AK104-302）研究结果。该研究是一项全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗一线治疗胃癌的 Ⅲ期临床研究，旨在评估卡度尼利单抗联合XELOX方案一线治疗晚期 G/GEJ 腺癌的效果。研究共纳入610例患者，结果显示：
①总生存期（OS）：卡度尼利联合化疗组mOS 15.0个月vs 单纯化疗组 10.8 个月（HR 0.62，P＜0.001）；
②PFS：mPFS 7.0个月vs 5.3个月（HR 0.53，P＜0.001）；ORR为65.2% vs 48.9%。
更值得注意的是：卡度尼利在不同 PD-L1 表达水平的患者中均显示出显著疗效。
除了上述适应症以外，其还包括一线宫颈癌和肝癌的注册性Ⅲ期，以及60多项针对胃癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、食管癌、结直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、三阴乳腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、软组织肉瘤、胶质母细胞瘤、胸膜间皮瘤等20多种疾病的临床研究。想要免费使用该药物的患者可添加邱医生微信号 qiuyisheng3 咨询。
（2）依沃西单抗注射液（PD-1/VEGF双抗）
2024年5月，国家药品监督管理局（NMPA）本品联合培美曲塞和卡铂，用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
该适应症获批是基于（AK112-301/HARMONi-A）研究。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）以口头报告的形式公布了Ⅲ期临床 HARMONi 研究的最新结果数据。
研究共纳入 322 例受试者（161例 AK112+化疗组，161例安慰剂+化疗组）。其中，86.3% 和 85.1% 的患者接受了第三代 EGFR-TKI 治疗，21.7% 和 23.0% 的患者发生脑转移。
结果显示，截至2023年3月10日，中位随访7.89个月，两组患者的mPFS 7.06个月和4.80个月。（HR = 0.46 「0.34, 0.62]，P<0.0001）。亚组分析显示，三代EGFR-TKI经治的HR为0.48（95% CI：0.35-0.66），脑转移的HR为0.40（0.22-0.73）以及T790M突变HR为0.22（0.09-0.54)。AK112 组患者 ORR 为 50.6%（vs 安慰剂组 34.4%）。
2024年5月31日，康方生物宣布：依沃西单抗注射液（AK112）单药对比帕博利珠单抗（PD-1抑制剂K药）一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性3期临床研究（HARMONi-2或AK112-303），由独立数据监察委员会（IDMC）进行的预先设定的期中分析显示强阳性结果：达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点。HARMONi-2(AK112-303)研究数据表明在意向治疗人群(ITT)中，依沃西组相较于帕博利珠组显著延长了患者无进展生存期(PFS)，风险比(HR)显著优于预期。依沃西成为全球首个且唯一在Ⅲ期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物。
目前，AK112已启动了多项以PD-1单抗为阳性对照药物的头对头研究。想要免费使用该药物的患者可添加邱医生微信号 qiuyisheng3 咨询。
Tarlatamab是一种靶向DLL3和CD3的双特异性T淋巴细胞衔接器，通过同时与肿瘤细胞上的DLL3和T淋巴细胞上的CD3相结合，导致T淋巴细胞介导的肿瘤细胞裂解，从而起到肿瘤杀伤的作用。2024年5月FDA加速批准Tarlatamab用于治疗铂类化疗期间或之后病情进展的广泛期小细胞肺癌，成为SCLC领域首个获批的双抗药物（注：Delta样配体3（DLL3）是一种抑制Notch信号的蛋白，在85%的SCLC细胞表面异常表达，是SCLC的潜在治疗靶点）。此次适应症的获批主要是基于DeLLphi-301研究。该研究是一项开放标签、国际Ⅱ期研究，纳入了至少接受2线治疗后进展的复发耐药SCLC患者，随机接受10mg或100mg Tarlatamab治疗，主要研究终点为BICR评估的客观缓解率（ORR）、安全性和Tarlatamab血清浓度。
结果显示：经过中位13.6个月的随访，发现10mg剂量组和100mg剂量组的ORR分别为40%和32%，PFS期分别为4.3个月和3.9个月，10mg剂量组的OS期为14.3个月，100mg剂量组的OS期没有达到。研究发现10mg剂量组≥3级AE、AE导致的减量和中断治疗发生的比例更低，研究最终选择10 mg剂量进行后续的研究。2024年WCLC公布了DeLLphi-301研究扩展随访的疗效和安全性结果，10mg剂量组的ORR达40%，mPFS时间为4.3个月，mOS时间为15.2个月，长期耐受性良好，且无新的安全信号，并且无论患者既往是否接受脑转移的治疗，均看到获益。
目前Tarlatamab正在招募中
题目（1）：在既往接受过两线或以上治疗后的晚期小细胞肺癌中国受试者中评价Tarlatamab的有效性、安全性、耐受性和药代动力学的Ⅱa期研究（DeLLphi-307）
适应症：既往接受过两线或以上治疗后发生疾病进展的晚期小细胞肺癌成人患者。
主要纳入人群：
（1）经组织学或细胞学证实的SCLC；
（2）在接受一线含铂治疗方案（包括抗PD-1/PD-L1）和至少1线其他既往治疗后出现疾病进展或复发的广泛期SCLC受试者；
主要排除标准：
（1）既往诊断为任何非小细胞肺癌（NSCLC）转化，转化为SCLC的表皮生长因子受体（EGFR）激活突变阳性NSCLC
（2）有症状的CNS转移
（3）诊断为软脑膜疾病或存在软脑膜疾病证据。
题目（2）一项在铂类药物、依托泊苷和度伐利尤单抗治疗后广泛期小细胞肺癌受试者中比较Tarlatamab 联合度伐利尤单抗与度伐利尤单抗单药治疗的开放性、多中心、随机、3 期研究（DeLLphi-305）
适应症：广泛期小细胞肺癌
主要纳入人群：
（1）在入组研究前完成3-4个周期的铂类药物-依托泊苷化疗+度伐利尤单抗合并治疗作为ES-SCLC 一线治疗，且根据RECIST 1.1 确认无疾病进展（持续缓解或疾病稳定）；
主要排除标准
（1）有症状的中枢神经系统（CNS）转移，或软脑膜疾病，根据方案经治脑转移符合纳入标准。
题目（3）一项在经同步放化疗后未进展的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）受试者中进行 Tarlatamab治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期研究（DeLLphi-306）（Ⅲ期国际多中心）
适应症：局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）
主要纳入标准：
（1）经组织学或细胞学确诊为SCLC；
（2）确诊为LS-SCLC并接受同步放化疗.
主要排除标准：
（1）广泛期SCLC（ES-SCLC）。既往确诊为转化性NSCLC、已转化为SCLC的EGFR突变阳性的NSCLC，或经组织学确诊为SCLC与NSCLC成分混合的情况。 有证据表明存在间质性肺病或活动性非感染性肺炎。
（2）放化疗期间接受序贯化疗和胸部放疗（胸部放疗与化疗无重叠）。-既往接受过任何DLL3通路选择性抑制剂治疗。
（2）埃万妥单抗
中位随访22.0个月，埃万妥单抗联合拉泽替尼组 vs 奥希替尼组的mPFS为23.7个月vs 16.6个月（HR=0.70，P＜0.001），2年PFS率为48% vs 34%。拉泽替尼组mPFS为18.5个月。
无论患者是否伴脑转移，埃万妥单抗联合拉泽替尼组PFS获益一致。无论患者为EGFR 19del突变（HR=0.65）或L858R突变（HR=0.78），均可从埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗中获益。
埃万妥单抗联合拉泽替尼组和奥希替尼组的客观缓解率（ORR）为86% vs 85%，中位缓解持续时间（DOR）为25.8个月 vs 16.8个月。
联合治疗组和奥希替尼组≥3级不良事件（AE）发生率为75% vs 43%，最常见的为瘙痒和皮疹。联合治疗组和奥希替尼组组因治疗相关不良事件（TRAE）导致的停药率分别为10%和3%。
2024年第39届癌症免疫治疗学会(The Society for Immunotherapy of Cancer，SITC)年会上展示了多款双抗类药物。
（1）IBI363
IBI363是我国自主研发的全球首创PD-1/IL-2双特异性融合蛋白，同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。
大会上以LBA的形式报告了IBI363 在一项I期研究 ( NCT05460767 ) 的 免疫治疗初治黑色素瘤患者和一项Ⅱ期研究( NCT06081920 )的其中一个队列的中期分析结果。
研究纳入了未接受免疫治疗的不可切除局部晚期或转移性黑色素瘤患者。给药剂量分别为0.3mg/kg/每周 、0.6mg/kg每2周、1mg/kg 每2周、1.5 mg/kg 每3周或3mg/kg每3周。I 期研究的主要终点是剂量限制性毒性（DLT）和安全性，Ⅱ期期研究的主要终点是安全性和研究者评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和无进展生存（PFS）。
截至2024年8月19日，共有40名黑色素瘤患者入组，其中粘膜型（n=26）、肢端型（n=4）、皮肤型（n=7）和未知原发部位（n=3）。截至2024年9月12日，在至少进行过1次基线后肿瘤评估的患者中（n=31），总体ORR 为 67.7%（95% CI：50.1–81.4），DCR 为 87.1%（95% CI：71.1–94.9）。在粘膜黑色素瘤患者中（n=20），ORR 为 60.0%（95% CI：38.7–78.1，包括 12 名中的 10 名已确认反应，2 名待确认），DCR 为 85.0%（95% CI：64.0–94.8）。DoR 和 PFS 数据尚未成熟。中位治疗持续时间为 10 周（范围：3.0–51.6），有 27 名患者（67.5%）仍在接受治疗。
安全性方面：35名患者（87.5%）出现了治疗相关不良事件（TEAEs），其中包括14名患者（35.0%）出现了 3 级或以上（≥G3）TEAEs。常见的 TEAEs包括关节痛、甲状腺功能亢进、皮疹和甲状腺功能减退等。
JSKN033是HER2双特异性抗体偶联药物（ADC）与PD-L1抑制剂的高浓度皮下注射复方制剂，首次人体临床研究结果也入选本次会议的最新突破性摘要(Late-Breaking Abstract, LBA)。
JSKN033-101（NCT06226766）是一项开放、多中心、首次人体Ⅰ/Ⅱ期临床研究，纳入HER2表达晚期实体瘤（IHC≥ 1+）或HER2突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，旨在评估JSKN033单药治疗的安全性、耐受性和初步有效性。
结果显示：截至2024年10月14日，Ⅰ期剂量递增阶段研究共入组11例患者，分5个剂量组接受每周1次JSKN033单药治疗：1例患者为1.1mg/kg、1例患者为2.3mg/kg、3例患者为4.5mg/kg、3例患者为5.6mg/kg、3例患者为6.7mg/kg。10例疗效可评估患者中，3例患者出现部分缓解（PR），5例患者疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达80%：安全性方面，最常见的治疗相关不良事件是注射部位反应，均为1级，且通常在无需任何治疗、或仅接受抗组胺药物后的2周内自行缓解；未观察到剂量限制性毒性（DLT）。
（3）AK-132
AK132是一种不对称双特异性抗体，可同时靶向和阻断CLDN18.2和CD47，并具有野生型IgG1 Fc结构，目前AK132治疗晚期恶性实体瘤的临床试验申请，已获得了国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA CDE）批准。
生成海报
长按扫码关注公众号
