2024年3月11日，Travere Therapeutics公司宣布向美国食品和药物管理局（FDA）提交了一份补充新药申请，旨在将现有用于治疗IgA肾病(原发性免疫球蛋白A肾病)药物Filspari®(sparsentan)的加速批准转换为完全批准。

此前，Filspari作为首个也是唯一一个针对肾脏肾小球损伤的非免疫抑制治疗药物，获得了FDA的加速批准。该药物通过减少蛋白尿和保护肾功能稳定性，为IgA肾病患者提供了新的治疗选择，其独特的治疗机制备受关注。

此次新提交是基于 3 期 PROTECT 研究的 2 年确认结果，显示患者蛋白尿显著减少，肾功能得到保留，并且安全性总体上具有良好的耐受性。如果完全批准将有望获得更广泛的应用，为更多的IgA肾病患者带来福音。

IgA肾病是一种常见的肾脏疾病，其特点是肾小球内沉积了大量的免疫球蛋白A（IgA）。这种疾病通常会导致肾小球的损伤和功能障碍。

在中国，IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病，约占所有原发性肾小球疾病的30%至40%。

lgA肾病患者最常见的临床表现是血尿，部分患者可能出现蛋白尿、高血压和水肿等症状。此外，有些患者还可能出现肾功能减退，表现为血肌酐和尿素氮升高。

IgA肾病的并发症主要是肾功能损害。随着病情的进展，患者出现肾小球硬化、纤维化和局灶性节段性肾小球硬化等损害，最终可能导致肾功能的不可逆性损害。有些患者可能最终发展为终末期肾病，需要接受肾脏透析或肾移植等治疗。还有一部分IgA肾病患者存在其他系统的受累，如胃肠道、肝脏、关节等，导致全身状况的不稳定。

2023年2月，美国FDA加速批准了Filspari（司帕生坦sparsentan）作为第一个也是唯一一个针对IgA肾病的非免疫抑制治疗药物，用于减少有快速疾病进展风险的原发性IgA肾病成人的蛋白尿。

Filspari是一种双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂，通过靶向阻断 IgA肾病进展的两条关键途径（内皮素-1 和血管紧张素 II），保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生以减少蛋白尿。

在一项III期临床试验中，Filspari治疗组患者的蛋白尿水平在36周内下降了49.8%，而以厄贝沙坦为基础治疗的蛋白尿平均减少率仅为 15.1%。Filspari治疗组患者的肾功能下降速度也比其他组患者慢。

对于目前几乎没有治疗选择的IgA肾病患者来说，Filspari的获批无疑为其及家庭带来了新的曙光。

药品说明书

FILSPARI适用于减缓患有原发性免疫球蛋白 A 肾病 (IgAN) 且有病情进展风险的成年人的肾功能衰竭。

2.1 一般考虑 

在开始使用FILSPARI治疗之前，停止使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 抑制剂和内皮素受体拮抗剂 (ERA)。

2.2 监测

仅在测量氨基转移酶水平和总胆红素后才开始使用FILSPARI治疗。避免对氨基转移酶升高超过 3 倍 ULN 的患者开始使用。在开始使用后或因转氨酶升高而中断使用后重新开始使用后的前 12 个月内，继续每月进行一次必要的监测，然后在使用FILSPARI治疗期间每 3 个月进行 一次监测。

仅在确认妊娠试验阴性后才可开始使用FILSPARI治疗，在治疗期间每月以及停止使用FILSPARI 治疗后一个月均需进行妊娠试验。

2.3 推荐剂量

开始使用FILSPARI治疗时，每日口服 200 毫克。14 天后，根据耐受情况增加至推荐剂量 400 毫克，每日一次。中断后恢复使用FILSPARI治疗时，考虑滴定FILSPARI剂量，从每日 200 毫克开始。14 天后，增加至推荐剂量 400 毫克，每日一次。

2.4 管理

•指导患者在早餐或晚餐前用水将药片整个吞下。

•保持与进餐相同的剂量模式。

•如果漏服一剂，请按时服用下一剂。不要服用双倍或额外的剂量。

2.5 氨基转移酶升高的剂量调整

如果氨基转移酶水平升高，则根据表1调整监测和治疗计划。

对于已经出现肝毒性临床症状的患者或肝酶水平和胆红素尚未恢复到治疗前水平的患者，请勿恢复治疗。

2.6 与强效CYP3A抑制剂同时使用的剂量调整

避免将强效 CYP3A 抑制剂与FILSPARI同时使用。

如果无法避免使用强效 CYP3A 抑制剂，则中断使用FILSPARI治疗。

FILSPARI为薄膜包衣、改良椭圆形、白色至灰白色片剂，一面凹陷，另一面光滑，具有以下强度：

200 毫克刻有“105”

400 毫克刻有“021”

怀孕患者禁用 FILSPARI。

请勿将FILSPARI与 ARB 类药物、ERA 类药物或阿利吉仑共同给药。

5.1 肝毒性

在接受FILSPARI治疗的患者中，多达 3.5% 的患者（包括经再次给药确认的病例）观察到 ALT 或 AST 升高至少为 3 倍 ULN （见不良反应 (6.1)）。虽然在临床试验中未观察到接受FILSPARI治疗的患者同时出现胆红素升高超过 2 倍 ULN 或肝功能衰竭病例，但一些内皮素受体拮抗剂已导致氨基转移酶升高、肝毒性和肝功能衰竭。为降低潜在严重肝毒性的风险，应在开始治疗前测量血清氨基转移酶水平和总胆红素，并在前 12 个月每月测量一次，然后在治疗期间每 3 个月测量一次（见剂量和给药方法 (2.2)）。

建议出现肝毒性症状（恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、尿液呈深色、发烧或瘙痒）的患者立即停止使用FILSPARI治疗并就医。如果在治疗期间任何时候出现氨基转移酶水平异常，请中断FILSPARI并按建议进行监测。

仅当肝酶水平和胆红素恢复到治疗前值且仅对未出现肝毒性临床症状的患者 才考虑重新开始使用FILSPARI。

避免在开始用药前对氨基转移酶升高（大于 3 倍 ULN）的患者开始使用FILSPARI ，因为监测这些患者的肝毒性可能更加困难，并且这些患者发生严重肝毒性的风险可能会增加。

5.2 胚胎-胎儿毒性

根据动物生殖研究的数据，FILSPARI给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害，因此孕妇禁用。应告知可能怀孕的患者该药物对胎儿有潜在风险。在开始使用FILSPARI治疗前、治疗期间每月以及停止治疗后一个月内应进行妊娠测试。应告知可能怀孕的患者在开始使用 FILSPARI 治疗前、治疗期间以及停止使用FILSPARI 治疗后一个月内采取有效的避孕措施。

5.3 FILSPARI 

对于所有患者，由于存在肝毒性和胚胎-胎儿毒性的风险，FILSPARI仅可通过REMS下名为FILSPARI REMS 的限制计划获得。

FILSPARI REMS的重要要求包括以下内容：

•开处方者必须通过注册并完成培训获得FILSPARI REMS认证。

•所有患者在开始治疗前必须参加FILSPARI REMS并遵守监测要求。

•配发FILSPARI的药房必须获得FILSPARI REMS认证，并且只能向获得授权接受FILSPARI 的患者配药。

5.4 低血压

接受 ARB 和内皮素受体拮抗剂 (ERA) 治疗的患者中观察到低血压，在FILSPARI的临床研究中也观察到了低血压。在 PROTECT 试验中，与接受厄贝沙坦治疗的患者相比，接受FILSPARI治疗的患者发生低血压相关不良事件的发生率更高，其中一些不良事件较为严重，包括头晕。

对于有低血压风险的患者，考虑消除或调整其他抗高血压药物并维持适当的容量状态。

如果尽管消除或减少其他抗高血压药物，仍出现低血压，请考虑减少 FILSPARI 的剂量或中断FILSPARI的剂量。短暂的低血压反应并不是继续服用FILSPARI的禁忌症，血压稳定后即可继续服用。

5.5 急性肾损伤

定期监测肾功能。抑制肾素-血管紧张素系统的药物可导致急性肾损伤。肾功能可能部分依赖于肾素-血管紧张素系统活性的患者（例如，肾动脉狭窄、慢性肾病、严重充血性心力衰竭或容量不足的患者）在服用FILSPARI时可能特别容易发生急性肾损伤。如果患者在服用FILSPARI期间出现临床上显著的肾功能下降，请考虑停止或停止治疗。

5.6 高钾血症

定期监测血清钾并进行适当治疗。患有晚期肾病或同时服用增钾药物（例如钾补充剂、保钾利尿剂）或使用含钾盐替代品的患者发生高钾血症的风险增加。可能需要减少FILSPARI的剂量或停用 FILSPARI。

5.7 液体潴留

使用内皮素受体拮抗剂可能会发生液体潴留，这已在FILSPARI的临床研究中观察到。FILSPARI尚未在心力衰竭患者中进行评估。

如果出现临床上明显的液体潴留，应评估患者以确定原因以及可能需要启动或修改利尿剂治疗的剂量，然后考虑修改FILSPARI的剂量。

标签其他部分中出现的具有临床意义的不良反应包括：

•肝毒性

•胚胎-胎儿毒性

•低血压

•急性肾损伤

•高钾血症

•液体潴留

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在千差万别的条件下进行的，一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。

FILSPARI的安全性在 PROTECT（NCT03762850）中得到了评估，这是一项针对患有 IgAN 的成年人的随机、双盲、阳性对照临床研究。

以下数据反映了202 名患者的FILSPARI暴露情况，中位持续时间为 110 周。

表2列出了最常见的不良反应。

实验室检查

开始使用FILSPARI可能会导致估计肾小球滤过率 (eGFR) 最初略有下降，这种下降发生在开始治疗后的前 4 周内，然后趋于稳定。

与基线相比， FILSPARI组血红蛋白下降 >2g/dL 且低于正常下限的发生率(19%) 高于厄贝沙坦组 (13%)。这种下降被认为部分是由于血液稀释。在 PROTECT 研究中，没有因贫血或血红蛋白下降而停止治疗的情况。

7.1 肾素-血管紧张素系统抑制剂和ERA

不要将FILSPARI与 ARB 类药物、ERA 类药物或阿利吉仑 共同给药。

这些药物的联合使用会增加低血压、晕厥、高钾血症和肾功能改变（包括急性肾衰竭）的风险。

7.2 强效和中效 CYP3A 抑制剂

避免同时使用FILSPARI与强效 CYP3A 抑制剂。如果无法避免使用强效 CYP3A 抑制剂，请中断FILSPARI治疗。恢复FILSPARI治疗时，请考虑剂量滴定。

与中度 CYP3A 抑制剂同时使用时，应定期监测血压、血清钾、水肿和肾功能。无需调整FILSPARI剂量。

Sparsentan是CYP3A底物。与强效 CYP3A 抑制剂同时使用会增加 Sparsentan 的 C max和 AUC，这可能会增加FILSPARI不良反应的风险。

7.3 强效 CYP3A 诱导剂

避免与强效 CYP3A 诱导剂同时使用。Sparsentan 是 CYP3A 底物。与强效 CYP3A 诱导剂同时使用会降低 Sparsentan 的 C max和 AUC，这可能会降低FILSPARI 的疗效。

7.4 抗酸药和减酸剂

在服用抗酸药前或后 2 小时服用FILSPARI。避免同时使用抗酸剂（组胺 H2 受体拮抗剂和 PPI 质子泵抑制剂）和FILSPARI。Sparsentan表现出 pH 依赖性溶解度。抗酸药或抗酸剂可能会降低 Sparsentan 的暴露量，从而降低FILSPARI 的疗效。

7.5 非甾体抗炎药 (NSAID)，包括选择性环氧合酶-2 (COX-2) 抑制剂

与 NSAID（包括选择性 COX-2 抑制剂）同时使用时，应监测肾功能恶化的迹象。对于血容量不足（包括接受利尿剂治疗的患者）或肾功能受损的患者，同时使用 NSAID（包括选择性 COX-2 抑制剂）和拮抗血管紧张素 II 受体的药物可能会导致肾功能恶化，包括可能的肾衰竭。这些影响通常是可逆的。

7.6 CYP2B6、2C9 和 2C19 底物

监测同时给药的 CYP2B6、2C9 和 2C19 底物的疗效，并考虑根据处方信息调整剂量。Sparsentan 是 CYP2B6、2C9 和 2C19 的诱导剂。Sparsentan 会降低这些底物的暴露量，这可能会降低与这些底物相关的疗效。

7.7 P-gp 和 BCRP 底物

避免将对 P-gp 和 BCRP 敏感的底物与FILSPARI同时使用。Sparsentan 是 P-gp 和 BCRP 的抑制剂。Sparsentan 可能会增加这些转运蛋白底物的暴露，这可能会增加与这些底物相关的不良反应的风险。

7.8 增加血清钾的药物

接受FILSPARI和其他可升高血清钾水平的药物治疗的患者应经常监测血清钾水平。FILSPARI 与保钾利尿剂、钾补充剂、含钾盐替代品或其他可升高血清钾水平的药物同时使用可能会导致高钾血症（见警告和注意事项(5.6)）。

8.1 怀孕

风险摘要

根据动物生殖毒性研究的数据，FILSPARI给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害，包括出生缺陷和胎儿死亡，因此怀孕期间禁用。FILSPARI临床试验中有关妊娠的报告数据不足以确定药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良的母婴结局风险。在动物生殖研究中，在整个器官形成期给怀孕大鼠口服 10 倍最大推荐人体剂量 (MRHD)（以 mg/天为单位）的 sparsentan 会导致大鼠出现致畸作用，包括颅面畸形、骨骼异常、胚胎-胎儿死亡率增加和胎儿体重减轻（见数据）。应告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。

上述人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有妊娠都有发生出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床确诊妊娠中发生重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为 2%-4% 和 15%-20%。

数据

动物数据

在怀孕大鼠和兔子的胚胎-胎儿发育研究中，观察到致畸性和/或发育毒性，这是由于内皮素 A 型 (ETA) 和血管紧张素 II 1 型 (AT1) 受体的拮抗作用所致。

在怀孕大鼠中，在器官形成期口服 80、160 和 240 mg/kg/day 剂量的 sparsentan 会导致剂量依赖性致畸作用，表现为颅面畸形、骨骼异常、胚胎-胎儿死亡率增加以及胎儿体重减轻。最低测试剂量（80 mg/kg/day）下的曲线下面积 (AUC) 约为 MRHD 400 mg/day 下 AUC 的 10 倍。在怀孕兔子中，在器官形成期口服 2.5、10 和 40 mg/kg/day 剂量的 sparsentan 会导致产妇死亡和流产，剂量为 10 和 40 mg/kg/day 时暴露量分别约为 MRHD 下 AUC 的 0.1 倍和 0.2 倍。在 40 mg/kg/天的高剂量下，胎儿变异（多生颈肋）的发生率增加。

在大鼠的产前和产后发育研究中，在怀孕和哺乳期口服 5、20 或 80 mg/kg/day 剂量的 sparsentan 导致母体死亡、体重减轻/体重增加减少以及 80 mg/kg/day 剂量的不良临床症状。在新生儿期至断奶期间，80 mg/kg/day（约为 MRHD 的 AUC 的 10 倍）的幼崽死亡率增加，断奶后，≥20 mg/kg/day（约为 MRHD 的 AUC 的 2.6 倍）的幼崽生长减缓。大鼠产前和产后发育的 NOAEL 为 5 mg/kg/day，约为 MRHD 的 AUC 的 0.7 倍。

8.2 哺乳

风险摘要

目前尚无关于斯帕森坦是否会进入人乳、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。由于斯帕森坦可能会引起不良反应，例如母乳喂养婴儿出现低血压，因此建议患者在接受FILSPARI治疗期间不要母乳喂养。

8.3 具有生育能力的女性和男性

根据动物生殖毒性研究的数据，FILSPARI给孕妇患者服用时可能导致胎儿伤害，包括出生缺陷和胎儿死亡，因此怀孕期间禁用。

妊娠试验
确认可以怀孕的患者在开始使用FILSPARI之前、治疗期间每月以及停止治疗后一个月没有怀孕。如果月经推迟或怀疑怀孕，患者应立即联系医生进行妊娠试验。如果妊娠试验呈阳性，医生和患者必须讨论其怀孕和胎儿的风险。

避孕使用FILSPARI
的可能怀孕的患者必须在开始治疗之前、治疗期间以及停止使用FILSPARI治疗后一个月内使用有效的避孕方法，以防止怀孕。

8.4 儿科用途

FILSPARI对儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

8.5 老年人使用

在FILSPARI的 PROTECT 研究的所有受试者中，有 15 人（7.4%）年龄在 65 岁及以上。这些受试者与年轻受试者在安全性或有效性方面没有观察到总体差异。

8.6 肝功能损害

避免对任何肝功能不全（Child-Pugh AC 类）患者使用FILSPARI，因为存在严重肝损伤的潜在风险。

尚无FILSPARI过量用药的经验。Sparsentan 在健康志愿者中的给药剂量高达 1600 毫克/天，在 IgAN 患者中的给药剂量高达 400 毫克/天。FILSPARI 过量用药可能导致血压下降。如果发生过量用药，应根据需要采取标准支持措施。透析不太可能有效，因为 Sparsentan 与蛋白质结合率很高。

FILSPARI（sparsentan）是一种内皮素和血管紧张素 II 受体拮抗剂。sparsentan 的化学名称为 2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)苯基]-N-(4,5-二甲基-1,2-恶唑-3-基)苯磺酰胺。

Sparsentan 是一种白色至灰白色粉末，几乎不溶于水。Sparsentan 的溶解度依赖于 pH，在 pH 1.2 和 6.8 下固有溶解度分别为 1.48 和 0.055 mg/mL。Sparsentan 的分子量为 592.76 g/mol，分子式为 C32H40N4O5S，结构如下：

FILSPARI有 200 毫克和 400 毫克强度薄膜包衣速释片形式，可供口服。

FILSPARI中的非活性成分是胶体二氧化硅、无水乳糖、硬脂酸镁、硅化微晶纤维素和淀粉甘醇酸钠。薄膜包衣由聚乙二醇/聚乙二醇、部分水解聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛组成。

12.1 作用机制

Sparsentan 是一种具有拮抗内皮素 A 型受体 (ETAR) 和血管紧张素 II 1 型受体 (AT1R) 作用的单分子。Sparsentan 对 ETAR (Ki=12.8nM) 和 AT1R (Ki=0.36nM) 均具有高亲和力，并且对这些受体的选择性比内皮素 B 型和血管紧张素 II 亚型 2 受体高出 500 倍以上。内皮素 1 和血管紧张素 II 被认为分别通过 ETAR 和 AT1R 促成 IgAN 的发病机制。

12.2 药效学

剂量反应信息不可用。在推荐剂量方案下，在观察到的 sparsentan 暴露范围内，未发现 sparsentan 暴露与第 36 周 UPCR 相对于基线的百分比减少之间存在统计学上显著的暴露反应 (ER) 关系。对于任何级别的低血压和最严重级别的外周水肿，均未观察到具有临床意义的 ER 关系。在 sparsentan 暴露与任何级别的高钾血症发生率之间存在统计学上显著的关系。

心脏电生理学

在一项针对健康受试者的随机、阳性和安慰剂对照研究中，sparsentan 导致 QTcF 延长，最大平均效应在 800 毫克时为 8.8 毫秒（90%CI：5.9, 11.8），在 1600 毫克时为 8.1 毫秒（90%CI：5.2, 11.0）。观察到的 QTc 延长背后的潜在机制尚不清楚，但不太可能通过直接抑制 hERG 通道介导。在推荐剂量下，预计不会出现临床相关的 QTc 延长（即>20 毫秒）。

12.3 药代动力学

除非另有说明，否则 sparsentan 的药代动力学以几何平均值（%变异系数）表示。单剂量服用 200 mg 至 1600 mg 后，sparsentan 的 C max和 AUC 增加幅度小于比例。Sparsentan 表现出时间依赖性药代动力学，这可能与药物随时间诱导自身代谢有关。在批准的推荐剂量下，7 天内达到稳态血浆水平，无累积暴露。单次口服 400 mg sparsentan 后，平均 C max和 AUC 分别为 7.0 μg/mL 和 83.0 μg×h/mL。每日服用 400 mg sparsentan 后，稳态平均 C max和 AUC 分别为 6.5 μg/mL 和 63.6 μg×h/mL。

吸收

单次口服 400 mg sparsentan 后，达到血浆峰浓度的中位时间（最短至最长）约为 3 小时（2 至 8 小时）。

食物的影响

单次口服 800 mg 剂量与高脂肪、高热量膳食（1000 kcal，50% 脂肪）一起服用后，Sparsentan AUC 和 C max分别增加 22% 和 108%。单次口服 200 mg 剂量与高脂肪、高热量膳食一起服用后，未观察到 Sparsentan 药代动力学的临床显着差异。

分布

在批准的推荐剂量下，稳态时表观分布容积为 61.4 L。

Sparsentan 与人体血浆蛋白的结合率 >99%。

清除

斯帕森坦的清除率具有时间依赖性，这可能与药物随着时间的推移诱导自身代谢有关。斯帕森坦的表观清除率 (CL/F) 在初始 400 毫克剂量后为 3.88 L/h，然后在稳定状态下增加到 5.11 L/h。

在稳定状态下，sparsentan 的半衰期估计为 9.6 小时。

代谢

细胞色素 P450 3A 是负责 Sparsentan 代谢的主要同工酶。

排泄

对健康受试者单剂量服用 400 毫克放射性标记的 Sparsentan 后，约 80% 的剂量在粪便中恢复（9% 未改变），2% 在尿液中恢复（几乎无改变）。82% 的剂量放射性在 10 天的收集期内恢复。

特定人群

根据年龄（18–73 岁）、性别、种族、轻度至中度肾功能不全（eGFR 30 至 89 mL/min/1.73 m2）或轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh A 或 B 级），未观察到 sparsentan 药代动力学存在临床显著差异。尚未研究重度肝功能不全（Child-Pugh C 级）和 eGFR <30 mL/min/1.73 m2的患者。

药物相互作用研究

临床研究和模型指导方法

其他药物对 Sparsentan 的影响

强效 CYP3A 抑制剂：与伊曲康唑（强效 CYP3A 抑制剂）同时使用可使 sparsentan 的 Cmax增加25% 并且 AUC 增加 174%。

中度 CYP3A 抑制剂：与环孢菌素（中度 CYP3A 抑制剂）同时使用可使 sparsentan Cmax增加41% 并且 AUC 增加 70%。

强 CYP3A 诱导剂：预计利福平（强 CYP3A 诱导剂）共同给药将使稳定状态下sparsentan Cmax降低23% 和 AUC 0-inf降低 47%。

Sparsentan 对其他药物的影响

与 sparsentan 联合使用时，未观察到咪达唑仑（敏感的 CYP3A4 底物）或匹伐他汀（OATP1B1、OATP1B3、P-gp 和 BCRP 底物）的药代动力学有显著的临床差异。此外，sparsentan 对血清肌酐水平（OAT2、OCT2、MATE1 和 MATE2K 的内源性生物标志物）或 6β-羟基皮质醇（OAT3 的内源性生物标志物）没有显著的临床影响。

CYP2B6 底物：与 sparsentan 同时使用会使安非他酮（CYP2B6 底物）的暴露量 Cmax降低32% 并且 AUC 降低 33%。

体外研究

CYP 酶：Sparsentan 是 CYP3A 的底物。Sparsentan 是 CYP3A 的抑制剂和诱导剂，也是 CYP2B6、CYP2C9 和 CYP2C19 的诱导剂。

转运蛋白： Sparsentan是P-gp和BCRP的底物，但不是OATP1B1或OATP1B3的底物。Sparsentan是P-gp、BCRP、OATP1B3和OAT3的抑制剂，但在相关浓度下不会抑制MRP、OATP1B1、NTCP、OCT2、OAT1、MATE1或MATE2K。

13.1 致癌作用、致突变作用和生育能力受损

致癌性：在为期两年的大鼠致癌性研究中，没有证据表明雄性大鼠口服 15 mg/kg/天（唯一评估的剂量）和雌性大鼠口服高达 240 mg/kg/天的剂量（其暴露量分别约为 MRHD 的 AUC 的 0.7 倍和 26 倍）后肿瘤发生率增加。在为期 26 周的转基因小鼠研究中，没有证据表明雄性和雌性小鼠口服高达 600 mg/kg/天的剂量 sparsentan 后肿瘤发生率增加。

致突变性：在体外细菌回复突变和染色体畸变试验以及体内大鼠微核研究中，没有发现 Sparsentan 具有致突变性或染色体断裂性的证据。

生育力受损：在一项大鼠生育力和早期胚胎发育研究中，口服剂量为 20、80 和 320 mg/kg/天的 sparsentan 至少 36 天（雌性）和 49 天（雄性），未对发情周期、交配、生育力、精子评估或妊娠率产生任何不良影响，剂量高达 320 mg/kg/天，这分别约为雄性和雌性 MRHD 的 AUC 的 10 倍和 14 倍。在对大鼠和猴子进行的 sparsentan 慢性毒性研究中，暴露量分别高达 MRHD 的 AUC 的 10 倍和 1.3 倍，未发现雄性生殖器官毒性。 

一项随机、双盲、阳性对照、多中心、全球性研究 (PROTECT, NCT03762850 ) 评估了FILSPARI对蛋白尿和肾功能 (估计肾小球滤过率，eGFR)的影响，研究对象为经活检证实的原发性 IgAN 成人，eGFR ≥30 mL/min/1.73 m2，总尿蛋白 ≥1.0 g/天，接受稳定剂量的最大耐受 RAS 抑制剂治疗。因除 IgAN 外的其他疾病而患有慢性肾病的患者或近期接受过全身免疫抑制剂治疗的患者被排除在外。

患者按 1:1 的比例随机接受FILSPARI（14 天，每日一次 200 毫克后，每日一次 400 毫克）或厄贝沙坦（14 天，每日一次 150 毫克后，每日一次 300 毫克）。试验期间，可根据研究者的判断开始救援免疫抑制治疗。禁止同时使用钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂、其他 RAS 抑制剂和醛固酮阻滞剂。

中期分析的主要疗效终点是第 36 周尿蛋白/肌酐比 (UPCR) 相对于基线的变化，该结果基于前 281 名随机分组患者，这些患者已达到第 36 周随访。最终分析的关键次要疗效终点是开始随机治疗后 110 周内 eGFR 的变化率。

404 名入组并接受研究药物治疗的患者平均年龄为 46 岁（范围为 18 至 76 岁）；70% 为男性，67% 为白人，28% 为亚洲人，1% 为黑人或非裔美国人。约 78% 有高血压病史，11% 患有糖尿病或空腹血糖受损，56% 尿液试纸显示有血尿。基线时，平均 eGFR 为 57 mL/min/1.73 m2，几何平均 UPCR 为 1.2 g/g，49 名（12%）患者的蛋白尿 >3.5 g/24 小时。

尿蛋白/肌酐比率 (UPCR)

根据对 281 名已完成第 36 周随访的随机患者的中期分析，该试验达到了预定的主要终点，即第 36 周 UPCR 相对于基线的相对变化。中期分析显示，接受 FILSPARI 治疗的患者的 UPCR 在第 36 周相对于基线下降了 45%，而接受厄贝沙坦治疗的患者的 UPCR 下降了 15%，导致平均 UPCR 比率下降了 35%（95% CI：下降 23% 至 45%；p<0.0001）。在对 404 名随机患者的最终分析中，第 36 周和第 110 周观察到的 UPCR 治疗效果与中期分析的结果一致。图1 显示了双盲期间相对于基线的平均百分比变化。

估计肾小球滤过率 (eGFR)

在对 404 名随机患者的最终分析中，与厄贝沙坦相比， FILSPARI降低了从基线到第 110 周的肾功能下降速度。从基线到第 110 周，FILSPARI的平均 eGFR 斜率为 -3.0 mL/min/1.73 m2每年，厄贝沙坦为-4.2 mL/min/ 1.73 m2每年，对应的治疗效果为 1.2 mL/min/1.73 m2每年（95%CI：0.2 至 2.1；p=0.0168）。双盲期间 eGFR 相对于基线的平均变化如图2 所示。治疗对第 110 周 eGFR 变化率的影响在关键亚组中基本一致，包括关键人口统计学特征（如年龄、性别、种族、民族和地区）和基线疾病特征（如基线 BMI 和基线蛋白尿）。对于 eGFR≥90 mL/min/1.73 m2的患者，使用FILSPARI治疗 110 周后 eGFR 变化率的获益并不明显；然而，该亚组中的患者数量较少。

FILSPARI每瓶含 30 片薄膜包衣片。

• 200 毫克片剂为薄膜包衣、改良椭圆形、白色至灰白色，一面压印“105”，另一面空白，装在带有儿童防护盖的瓶中，每瓶 30 片（NDC 68974-200-30）。

• 400 毫克片剂为薄膜包衣、改良椭圆形、白色至灰白色，一面压印“021”，另一面空白，每瓶 30 片，配有儿童防护盖（NDC 68974-400-30）。

贮存

储存温度为 20°C 至 25°C (68°F 至 77°F)，允许温度波动至 15°C 至 30°C (59°F 至 86°F)。将FILSPARI存放在原装容器中。

建议患者阅读 FDA 批准的患者标签（用药指南）。

限制访问

告知患者，FILSPARI只能通过名为FILSPARI REMS 的受限访问程序获得。

作为FILSPARI REMS的一部分，处方人员在开始使用FILSPARI之前必须与患者一起查看FILSPARI用药指南的内容。

告知患者与FILSPARI相关的风险包括：

肝毒性

建议患者一旦出现提示肝毒性的症状（恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、尿色深、发烧或瘙痒），立即停止服用FILSPARI并就医。

胚胎-胎儿毒性

对可能怀孕的患者进行教育和辅导，告知其在接受FILSPARI治疗前、治疗期间以及停药后一个月内需要使用可靠的避孕方法。可能怀孕的患者必须在接受FILSPARI治疗前、治疗期间每月以及停药后一个月进行妊娠测试。

应告知患者，如果怀疑自己可能怀孕，应立即联系医生。患者应根据需要向妇科医生或类似专家寻求额外的避孕建议。

对可能怀孕的患者进行教育和辅导，告知他们在无保护的性行为或避孕失败时使用紧急避孕药。

建议患者如果想要改变避孕方式，请联系妇科医生或医疗保健提供者，以确保选择另一种可接受的避孕方式。

告知患者，FILSPARI仅在参加FILSPARI REMS 的认证药房有售。

患者必须签署FILSPARI REMS 患者登记表，以确认他们了解FILSPARI的风险。

哺乳

建议患者在使用FILSPARI 治疗期间不要母乳喂养。

药物相互作用

建议患者告知其医疗保健提供者所有同时服用的药物，包括处方药、非处方药、维生素/补充剂、草药产品和葡萄柚。

与FILSPARI相关的其他风险

告知患者与FILSPARI相关的其他风险，包括：

•低血压：建议患者保持水分。

•高钾血症：建议患者在未咨询医疗保健提供者的情况下，不要使用钾补充剂或含钾的盐替代品。

剂量

建议患者在早餐或晚餐前用水服用全日剂量。保持与进餐相同的服药模式。如果漏服一剂，请在定期安排的时间服用下一剂。不要服用双倍或额外的剂量。

制造商：

由 Travere Therapeutics, Inc.（加利福尼亚州圣地亚哥 92130）分销

FILSPARI是 Travere Therapeutics, Inc. 的注册商标。

主要展示面板 - 200 毫克药片瓶标签

主要展示面板 - 400 毫克片剂标签

注：药品如有新包装，以新包装为准。以上中文说明书由全球原研药仿制药资讯论整理编辑，仅供参考，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师.