低危型如 HPV-6、11、40、42、43、44、54 等型，感染会导致生殖器疣、宫颈肿瘤、复发性呼吸道乳头状瘤等病；

高危型如 HPV-16、18、31、33、35、39、45、51 等型，感染可能导致各种癌症如宫颈癌、阴道癌、阴茎癌、外阴癌、肛门癌、口腔口咽癌、喉癌和癌前病变等。

TCR-T细胞疗法是HPV相关恶性肿瘤治疗很有潜力的免疫治疗策略。然而，它对上皮性癌症的成功发展可能依赖于针对肿瘤限制性靶标抗原的高亲和力 TCR 的鉴定。人乳头瘤病毒(HPV) E6 和 E7 癌蛋白原则上是 TCR 基因治疗的理想靶点。。2015 年，Steven Rosenberg等人发现 HPV-16+肿瘤可以被 E6 特异性 TCR 基因工程T细胞靶向，它们为靶向HPV-16相关的恶性肿瘤(包括宫颈癌、口咽癌、肛门癌、外阴癌、阴道 癌和阴茎癌)的新型细胞治疗提供了基础。HPV16 E7 可能是比 HPV16 E6 更理想的靶点，因为它显示更少的序列变异，并且它的表位比任何已知的 E6 表位具有更大的 HLA-A*02:01 结合亲和力。研究人员招募了12名转移性 HPV-16 阳性癌症患者进行I期临床实验(NCT02858310)，其中8位患者曾接受（PD-1）免疫治疗、1 名患者接受 LN-145 细胞治疗，效果均不理想。研究人员对他们使用靶向 T 细胞受体的 HPV-16 E7 工程改造的T细胞（E7 TCR-T 细胞）进行治疗后，6位患者出现了明显的肿瘤消退。

利好消息，2015年开年重磅信息，全球首创治疗HPV病毒感染恶性肿瘤全新一代TCR-T细胞疗法获批临床。国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA）已批准星汉德生物全新一代人乳头瘤病毒（HPV）特异性T细胞受体（TCR）工程化T细胞治疗——SCG142的新药临床试验（IND）申请，用于治疗HPV感染相关的恶性肿瘤，包括宫颈癌、口咽癌、头颈癌、阴道癌、外阴癌和阴茎癌等。

SCG142是一款具有显著差异化的“下一代”TCR-T细胞治疗产品，与传统TCR-T细胞疗法相比具有无可比拟的优势，可使T细胞在克服抑制性肿瘤微环境的同时，进一步增强CD8+和CD4+ TCR-T细胞的增殖和肿瘤杀伤作用，这对于实现实体瘤的突破性疗效至关重要。在2024年5月举行的《第27届美国基因与细胞治疗年会》上，公布了SCG142的临床前数据，引起了强烈反响。此外，SCG142先后成功获得美国食药监局（FDA）和新加坡卫生科学局（HSA）的I/II期新药临床试验（IND）批准，并迅速同步在中国获批。这一系列重要里程碑标志着SCG142的全球临床试验布局全面提速，为全球范围内HPV相关恶性肿瘤患者点燃了新的希望之光。

什么是TCR-T？

T细胞受体工程T细胞（TCR-T细胞）治疗是将正常T细胞与抗原特异性TCRα和β链转导以产生肿瘤特异性T细胞，然后将其扩增并重新注入体内以特异性杀伤肿瘤细胞的过程。相较于CAR-T细胞治疗，TCR-T疗法更适用于实体瘤的治疗。

TCR的抗原选择：人类肿瘤抗原主要分为肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异性抗原（TSA）两大类。表面抗原通常是TAA，正常组织也可以表达这些抗原来影响功能，包括癌-睾丸抗原、过表达抗原和分化抗原。而近90%的实体瘤靶向依赖于TSA，其可分为新抗原和癌病毒抗原。

截至目前，全球共有700多个有关“TCR”的关键词在www.clinicaltrials.gov中被检索到，所有检索到的研究大多数针对实体瘤，其中最常见的实体瘤是黑色素瘤，其次是肠癌、胃癌、肺癌等。靶点主要有包括NY-ESO-1、MAGE家族蛋白、MART-1、癌胚抗原（CEA）等TAA靶点，新抗原包括乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）/HPV、KRAS等。根据靶点的统计，NY-ESO-1、MAGE-A4是临床试验靶向最多的靶点，其次是HPV、MART等。

除了上述产品外，星汉德生物还有一款在研的TCR-T疗法—SCG101，相关研究在《临床和分子肝病学》(IF=14）上，并被选为封面论文。

一名晚期乙肝相关肝癌患者输注了单剂SCG101治疗，期间未接受其他抗肿瘤治疗。通过持续随访6.9个月时间的随访。

输注后第28发现，患者体内的肿瘤靶病灶相比基线缩小66%，已达到肿瘤部分缓解（PR）。

输注后第4个月，肿瘤靶病灶相比基线进一步缩小74.5%，另一处病灶则完全消失。随访结束时，肿瘤超过6.9个月没有进展，呈现持续缓解状态。

2024年8月1日，Adaptimmune宣布其TCR-T疗法Afami-cel，获得FDA批准上市，用于晚期滑膜肉瘤的治疗，其也成为全球首个获批上市的TCR-T细胞疗法。

该药物的获批上市主要是基于SPEARHEAD-1临床试验数据，并且关键数据已同步发表在国际权威期刊《柳叶刀》上。

SPEARHEAD-1研究共纳入了52例既往接受过3种治疗方案失败的晚期难治性肉瘤患者（44例滑膜肉瘤、8例粘液样圆细胞脂肪肉瘤）。入组患者接受Afami-cel治疗后，经过32.6个月的中位随访，结果显示：

1、总体缓解率（ORR）：全部入组患者的ORR为37%；其中，滑膜肉瘤患者ORR为39%，粘液样圆细胞脂肪肉瘤的ORR为25%。结果意味着近40%的晚期肉瘤患者，经Afami-cel治疗后，肿瘤显著缩小（超过30%）甚至消失。

2、中位总生存期（OS）：中位总生存期（OS）为17个月，明显优于历史对照数据。对于缓解患者2年OS预计高达70%。这也意味着，近70%的患者生存超过2年。

Adaptimmune上市的一次性治疗药物TECELRA，标价为727,000美元（合520万人民币），直接超越了5月份CAR-T的最贵记录120万，TIL的370万，较CAR-T价格甚至还一下翻了四倍多。这是美国治疗癌症的细胞药物中每剂成本最昂贵的。

TECELRA是一种MAGE-A4定向的基因修饰的自身T细胞免疫疗法，适用于治疗患有不可切除或转移性滑索肉瘤的成年人，这些人曾接受过既往化疗，HLA-A*02:01 P、-A*02:02 P、-A*02:03 P或-A*02:06 P阳性，其肿瘤表达MAGE-A4抗原（FDA批准或批准的配套诊断设备）。

TCR-T疗法治疗进展

2024年第115届美国癌症研究协会（AACR）年会于4月5日至10日在美国圣地亚哥召开。大会上报告了TCR-T治疗相关治疗成果。

研究背景：GPC3在许多肝细胞癌、肝母细胞瘤、卵巢透明细胞癌和鳞状细胞肺癌中高表达，但在几乎所有正常组织中不表达，使其成为肿瘤免疫治疗的良好靶点。

研究方法：研究者鉴定了HLA-A24和-A2限制性的GPC3衍生肽，并进行了不同的临床试验。研究者从接受GPC3衍生肽治疗的的一例HLA-A*02:01阳性的女性难治性肝母细胞瘤患者的PBMC中，建立了多种具有高亲和力的多肽特异性CTL克隆。研究人员通过创建病毒载体，制备表达TCR的T细胞，并在各种体外/体内实验中对其进行评估，确定了最有效的两种TCR。

研究结果：所有5例反复复发和缓解的难治性肝母细胞瘤病例都存活了9年以上，没有复发。

共有38例患者在研究中接受了afami-cel治疗，平均既往治疗线数为3。患者中58%为男性；92%的患者为白人，其余为亚裔。该研究纳入了16例滑膜肉瘤患者，9例卵巢癌，3例头颈部癌，食管癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和黏液样/圆细胞脂肪肉瘤各2例，胃癌和黑色素瘤各1例。ORR（均为部分缓解）为24%（9/38），SS患者的ORR为44%（7/16），所有其他癌症患者的为9%（2/22）。所有患者和SS患者的中位缓解持续时间分别为25.6周（95%CI：12.286，未达到）和28.1周（95%CI：12.286，未达到）。所有患者（N=38，9种肿瘤类型）均发生≥3级血液学毒性；55%的患者发生细胞因子释放综合征（90%≤2级）。17例患者（45%）在afami-cel治疗后4周发生持续的血细胞减少。2例患者发生试验相关死亡。

（6）在一项Ⅲ期临床试验中，Kimmtrak与其他疗法（82%帕博利珠单抗；12%伊匹木单抗；6%达卡巴嗪）相比，Kimmtrak单药在总生存期（OS）方面更具优势：Kimmtrak组的中位OS为21.7个月，对照组为16.0个月，患者的死亡风险降低了49%。在安全性方面良好，Kimmtrak组并没有出现4级以上毒副作用。基于此，2022年1月25日，FDA批准Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）用于 HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。这是一种双特异性 gp100 肽-HLA 导向的CD3-T细胞接合剂。成为全球首个上市的TCR药。

（7）2022年柳叶刀杂志上发表TCR-T疗法治疗晚期胰腺癌患者的病例引起众人关注。

患者女性，71岁，时确诊“胰头腺癌”4年，复发后伴胰腺炎和胆道狭窄。CA 19-9和其他肿瘤标记物的水平没有升高。

2018年，患者接受了四个周期的FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂）新辅助治疗后，进行了保留幽门的低分化腺癌开放式Whipple切除术（最大尺寸为4.5 cm），边缘呈阴性，切除的21个淋巴结中有2个涉及淋巴结；治疗后的疾病分期为ⅡB（ypT3N1M0）。患者随后接受了四个周期的FOLFIRINOX辅助化疗，随后接受了剂量为50.4 Gy联合卡培他滨的辅助放化疗。

2019年，对该患者右下肺叶的一个增大结节进行细针针吸活检，确诊为肺转移。随后，患者出现无腹盆腔进展的无症状双肺疾病进展。

2020年，患者在匹兹堡大学医学中心参加了肿瘤浸润淋巴细胞治疗（TIL）的临床试验（NCT03935893），并接受了体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞和高剂量白细胞介素-2治疗，但在6个月内仍观察到肺转移瘤的生长。检测发现，患者肿瘤PD-L1的表达低于1%，肿瘤突变负荷为8.9个/Mb，微卫星稳定，存在KRAS G12D突变。此外没有检测到基因拷贝数变异或基因融合。患者HLA基因型为HLA-C*08:02。

2021年5月，美国FDA批准了一项单患者研究性新药申请。2021年6月，这位患者接受了这种新型治疗。

该胰腺癌肺转移患者接受了一次16.2×109个经过基因工程改造的自体T细胞回输治疗，这些T细胞被设计成可以克隆表达2种异基因的TCR，其MHC基因型限定为HLA-C* 08:02，同时具有KRAS G12D突变响应性，能够靶向识别KRAS G12D突变肿瘤产生的新抗原。体外试验证实这种改造过的T细胞对KRAS G12D突变具有高度特异性，当使用KRAS G12D突变多肽片段或RNA在体外刺激时，可以诱导T细胞分泌高水平的效应细胞因子，如γ-干扰素和肿瘤坏死因子（TNF）。

受到野生型或突变型KRAS G12D多肽或RNA体外刺激时，T细胞分泌的γ-干扰素和肿瘤坏死因子

经治疗后肺部肿瘤明显缩小，达到客观缓解，治疗后1个月时肺转移灶缩小了62%，6个月时达72%。回输的T细胞在体内持续存在，1个月时占循环中所有T细胞的13%，3个月时占3.3%，6个月时仍有2.4%。在治疗后3个月时，患者外周血中的改造T细胞在体外仍具有KRAS G12D突变响应性，能够在KRAS G12D突变多肽片段刺激下产生γ-干扰素和TNF，表明其免疫效应持续存在。

.治疗前以及治疗后85天和176天的胸部CT结果

（8）2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道了 ADP-A2M4CD8 T 细胞受体（TCR）T 细胞疗法单独或与纳武利尤单抗联合治疗实体瘤的SURPASS 试验I 期的临床和转化数据。

截至2023年3月9日，51例中位年龄为60岁（范围：31-75岁）、主要患有黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃食管癌、头颈部癌或尿道癌的患者接受了1.02-9.95x109 ADP-A2M4CD8 T细胞治疗。既往接受过治疗中位线数为为3（范围1-8），MAGE-A4表达H-评分为250（90-300）。T细胞疗法最常见的四种治疗相关不良事件是细胞因子释放综合征 [n=438 （74.5%）；7 例（13.7%）≥3级]、中性粒细胞减少症（27.5%）、发热和疲劳（各占21.6%）。经研究者审查按照RECIST v1.1标准确认的单药治疗患者（n=45）的总缓解率为 35.6% [2 例完全缓解，14 例部分缓解（PR）]。中位反应持续时间为20.79周（95%CI：11.6, 30.9）。在接受纳武利尤单抗联合治疗的患者中（n=46），有1例PR，3例病情稳定，2例无法评估（2例患者未接受纳武利尤单抗治疗，也未进行基线后RECIST评估）。ADP-A2M4CD8 在患者（包括接受纳武利尤单抗联合治疗）中继续显示出可接受的获益-风险特征。

全球在研的TCR-T项目中，70%以上适应症为实体瘤，主要包括转移性非小细胞肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、头颈癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宫颈癌等。从靶点来看，癌-睾丸（CT）抗原依然是研发热点，靶向NY-ESO-1的项目数量位居前列。

TCR-T疗法和CAR-T异同

相同点：

①两者都是通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力，因此都被统称为“T细胞受体重新定向”技术；

②治疗流程类似，都是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，然后回输到患者体内。

不同点：

两者抗肿瘤反应的主要区别在于T细胞识别抗原时是否需要组织相容性复合体（MHC）参与。