东京时间2024年11月20日，卫材株式会社于宣布其肌萎缩侧索硬化症(ALS)治疗药物Rozebalamin(mecobalamin，甲钴胺)已在日本上市，用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，以减缓功能障碍的进展。该产品于2024年9月24日在日本获得生产和上市批准。
批准基于JETALS（日本超高剂量甲基钴胺素治疗ALS的早期试验）的结果，这是一项在130名ALS患者中进行的多中心、安慰剂对照、双盲、随机III期临床试验，由德岛大学特别教授Ryuji Kaji（首席研究者）和德岛大学生物医学研究生院神经内科Yuishin Izumi教授以及千叶大学医学研究生院神经病学系Satoshi Kuwabara教授组成的研究小组作为研究者发起的试验。
在JETALS中，与安慰剂组相比，甲钴胺50mg组在主要终点肌萎缩侧索硬化症功能评定量表修订版（ALSFRS-R）的总评分从观察期结束到治疗期第16周的变化方面显示出统计学上显著的进展减缓（减缓下降约43%，p=0.01）。安慰剂组和甲钴胺50mg组的药物不良反应发生率分别为1.6%和7.7%。甲钴胺50mg组观察到的不良反应包括便秘、注射部位疼痛、发热、心电图QT间期延长和皮疹，每种不良反应均发生在1.5%的患者中。
肌萎缩侧索硬化症(ALS)俗称“渐冻症”，是一种难治的进行性神经退行性疾病，由于运动神经元功能障碍，导致严重的肌肉萎缩和肌肉无力。由于死亡的主要原因是呼吸肌麻痹导致的呼吸衰竭，在不使用人工呼吸器的情况下，死亡发生在疾病发作后大约2至5年内。
药品完整说明书
2. 禁忌(不给予以下患者)
对本剂成分有过敏症病史的患者
3. 组成性状
4. 功效或效果
肌萎缩侧索硬化症( ALS )中功能障碍的进展抑制
5. 与功效或效果相关的注意事项
纳入临床试验的患者患病时间、ALS严重程度、应熟悉呼吸功能等背景及试验结果，在充分了解本品有效性及安全性的基础上，进行适应证患者的选择。
6. 用法及用量
通常，成人每天一次，每周两次，50mg甲钴胺，肌肉内注射。
8. 重要的基本注意事项
8.1 开始给药时，在医疗设施中，必须由医生或在医生的直接监督下进行给药。本剂的居家自行注射应仅在医生仔细研究其合理性，认为患者或其家属可以适当使用时应用。另外，请注意以下事项。
8.1.1 关于自我给药的适用，充分进行使用方法等患者教育充分后实施，确认在家可以进行适当的治疗，在医生的管理指导下实施。
8.1.2 对患者或其家属，也要充分说明使用本剂可能出现的不良反应等，在家自行注射后如发现有任何异常，应及时指导与医疗机构联系。
8.1.3 应用后，如果怀疑是本剂引起的副作用，或者是自己注射的难以继续的情况下，立即中止自己注射并采取适当措施。
8.1.4 指导不要再次使用使用过的注射针或注射器。
8.1.5 应彻底指导所有器具及使用后残液的安全处置方法。
9. 有特定背景的患者注意事项
9.7 儿童等
没有实施以儿童等为对象的临床试验。
11. 副作用
可能会出现以下副作用，请充分进行观察，发现异常时，应进行停止给药等适当的处理。
11.1 严重副作用
11.1.1 过敏性(频率不明)
有时会引起降血压、呼吸困难等过敏性反应。
14. 应用注意事项
14.1 配制药剂时的注意事项
14.1.1 本剂的溶解使用日本药典生理食盐液，确认完全溶解。
14.1.2 每小瓶本品应用生理盐水2.3mL溶解，给予2.0mL。
14.1.3 因为容易受光分解，所以在注意遮光的基础上开封后立即使用，用生理盐水溶解后最长60分钟应在规定时间内给药。60分钟内不给药的情况下，应废弃。
14.1.4 使用后的残液可能会污染细菌，所以不能使用。
14.2 给药注意事项
14.2.1 本品仅用于肌肉内注射，不得静脉内给药或皮下给药。
14.2.2 肌肉注射时
为了避免对组织神经等的影响，要注意以下几点。
（1）避免在同一部位反复注射。
（2）注意避开神经走行位。
（3）刺入注射针时，如果感到剧痛或看到血液逆流，应立即拔针，更换部位进行注射。
14.3 药剂交付时的注意事项
为了防止光的影响，药瓶放入外箱进行遮光在状态下保管。
15. 其他注意事项
15.1 基于临床使用的信息
给药本剂后，可能会出现红色的着色尿。
[本品及代谢物在尿中排泄所致 ]
16. 药物动力学
16.1 血药浓度
16.1.1 单次给药
日本健康成年男子单次注射甲钴胺25mg及50mg肌内给药时血浆中浓度变化及药代动力学参数如下。
16.1.2 反复给药
日本健康成年男子每日注射甲钴胺25mg )及50mg
此次肌肉内给药7天时第7天的药代动力学参数如下。
16.3 分布
甲钴胺( 30~3000ng/mL )对人血浆蛋白结合率为25.0~35.8%) (体外)。
16.4 代谢
甲钴胺几乎不代谢。
16.5 排泄
甲钴胺主要作为未变化体排泄到尿中。日本健康成年男子单次肌肉内给予甲钴胺25~75mg注)时，至给药后72小时尿中未改变体总排泄量，占剂量的93%以上。
注)本品经批准的用法及用量为“成人肌内注射甲钴胺50mg，每日一次，每周两次。
16.6 有特定背景的患者
16.6.1 肾功能障碍患者
8例ALS患者，长期肌肉给药甲钴胺50mg每日1次、每周2次的药代动力学参数如下。
17. 临床表现
17.1 有效性及安全性试验
17.1.1 国内第ⅲ相试验(国内763试验:治疗期)
试验共有130名ALS患者在发病一年内被随机以1:1的比例分配，接受肌肉注射甲钴胺50毫克或安慰剂，每周两次，持续16周。
不良反应的表达频率在安慰剂组为1.6%(1/64例)，甲钴胺50mg组为7.7%(5/65例)。甲钴胺50mg组出现的不良反应为便秘、注射部位疼痛、发热、心电图QT间期延长及出疹子各1.5%(1/65例)。
17.1.2 国内第ⅲ相试验(国内763项试验:治疗期及持续给药期)对完成国内763项试验治疗期并转为持续给药期的病例每周肌肉注射甲钴胺50mg。整个期间(治疗期及持续给药期( 2022年6月28日数据截止) )的ALSFRS-R总分数演变如下表所示。整个期间给药病例的不良反应表达率为7.9%(10/126例)。2例以上无不良反应。
18. 药效药理
18.1 作用机制
对ALS的作用机制的详细情况还不清楚。甲钴胺是活性型维生素B12，作为从同型半胱氨酸合成蛋氨酸的蛋氨酸合成酶的辅酶发挥作用。同型半胱氨酸被认为与神经变性有关，甲钴胺可以抑制同型半胱氨酸引起的神经变性。另外，蛋氨酸和腺苷的缩合生成S-腺苷蛋氨酸(SAM)，在修复蛋白质损伤时作为甲基供体发挥作用。甲钴胺被认为是通过SAM修复神经变性。
18.2 在ALS模型动物中的效应
Wobbler小鼠抑制前肢握力下降，二头肌增加了重量、肌皮神经纤维数量。在G93A变异人SOD1转基因小鼠中，显示了存活天数等延长增加的趋势。
18.3 神经细胞保护效应
18.3.1 在使用从人工多能干细胞( iPS细胞)分化的运动神经的体外试验中，氧化应激引起的神经对突起伤害显示了抑制效果。
18.3.2 大鼠培养视网膜神经细胞及大脑皮质神经细胞体外试验抑制谷氨酸及硝普钠诱发神经细胞死亡。
18.3.3 应用小鼠运动神经样细胞株NSC-34D的体外试验中，抑制了同型半胱氨酸诱发的细胞凋亡。
19. 关于有效成分的理化知识
通用名称:甲钴胺( Mecobalamin )
化学名: coα- [α(-5，6-dimethyl-1h-benzimidazol-1-yl ) ]-Coβ-methylcobamide分子式: C63H91CoN13O14P
分子量: 1344.38
性状:甲钴胺是暗红色结晶或结晶性粉末。
本品有点难溶于水，难溶于乙醇(99.5)，几乎不溶于乙腈。本品会因光而分解。
结构式：
20. 使用注意事项
外箱开封后应遮光保存。
22. 包装
8小瓶
26. 制造商、经销商
日本卫材
患者注射手册
• 成人每次50mg（使用2瓶），每周2次，肌肉注射。一个月需要使用16瓶。
• 每次使用时间必须间隔1天以上。
• 如果忘记注射，必须间隔一天以上的情况下，才可以补充注射。
注射前需要准备：
2瓶药剂
1瓶生理盐水
2支注射器
4片消毒棉片
2支18G的注射针头（用于抽取生理盐水）
2支22～27G注射针头（用于注射）推荐27G
以及2个创口贴或棉棒
一、注射前
1 确保在平坦的地方注射。
2 用洗手液或肥皂洗手（消毒）
3 使用前请确认药品有效期
二、打开药瓶
1 打开药瓶瓶盖，用消毒用酒精棉仔细擦拭药瓶顶部的橡胶塞部分。
2 消毒后，请务必注意保持橡胶塞部分的清洁，避免其受到污染。
三、抽取生理盐水
1 打开药瓶瓶盖，用消毒用酒精棉仔细擦拭药瓶顶部的橡胶塞部分。
2 消毒后，请务必注意保持橡胶塞部分的清洁，避免其受到污染。
四、配置
1 向药瓶的橡胶塞部分垂直插入，并注入 2.3ml 生理盐水，注射后拔出注射针。
2 将药瓶左右轻轻摇晃，混合药液。确认药液为红色透明。
3 在注射器中预先吸入大约 2ml 的空气。
4 然后，将注射针垂直插入药瓶的橡胶塞部分。
5 将药瓶倒置，按压活塞向瓶内注入空气。
6 然后，从药瓶中吸取 2ml 药液，完成后拔出注射针。可以撕开薄膜，可以查看剩余的药液。
7 将空气排空，注意不要把药水漏出来。
五、注射的部位
可以注射在大腿（前部，侧部），屁股，以及手臂。
注意：
1 每次注射时，请在两个不同的部位注射，且原则上应保持约3厘米的间隔。
2 每次注射时，请更换注射部位，避免使用前一次和前两次注射过的部位。
六、开始注射
1 使用消毒用酒精棉从注射部位中心向外，沿着圆形轨迹擦拭并消毒皮肤。
2 在不接触注射部位的情况下，用另一只手的拇指和食指轻轻拉伸注射部位周围的皮肤（这样可以减少疼痛）， 垂直进针。
3 家人协助注射可采取侧卧注射臀部、或坐立注射上臂
4 注射拔针后用消毒棉按压
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