2024年12月05日Merus公司宣布，美国FDA已加速批准Bizengri（zenocutuzumab）上市，用于治疗携带NRG1基因融合（NRG1+）的晚期不可切除或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）或非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，这些患者在接受既往全身治疗后出现疾病进展。

Bizengri是首个也是唯一一个针对患有胰腺腺癌或非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者的HER3靶向药，这些患者是晚期不可切除或转移性的，并且带有NRG1 (神经调节蛋白 1) 基因融合，并且在先前的全身治疗中或之后病情出现进展。

Bizengri的批准基于eNRGy试验的数据。这是一项多中心、开放标签的1/2期临床试验，招募了患有NRG1+胰腺导管腺癌或NRG1+非小细胞肺癌的患者。在NRG1+胰腺导管腺癌患者（n=30）中，Bizengri的总缓解率为40%（95% CI：23%-59%）。缓解持续时间范围为3.7个月至16.6个月。在同一试验中，接受Bizengri治疗的NRG1+非小细胞肺癌患者（n=64）的总缓解率为33%（95% CI：22%-46%）。NRG1+非小细胞肺癌患者的中位缓解持续时间为7.4个月（95% CI：4.0-16.6）。

在合并安全性分析人群（N=175）中，最常见的（≥10%）不良反应包括：腹泻、肌肉骨骼疼痛、疲劳、恶心、输液相关反应、呼吸困难、皮疹、便秘、呕吐、腹痛和水肿。最常见的3级或4级实验室检测异常（≥2%）包括：γ-谷氨酰转移酶升高、血红蛋白减少、钠减少、血小板减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、碱性磷酸酶升高、镁减少、磷酸盐减少和胆红素升高。

BIZENGRI® (zenocutuzumab-zbco) 是一种HER2/HER3 双特异性抗体，能结合表达在细胞（包括肿瘤细胞）表面的HER2和HER3的细胞外结构域，抑制HER2与HER3形成二聚体并阻止NRG1与HER3的结合。它通过减少细胞增殖及PI3K-AKT-mTOR信号通路传导发挥作用。此外，Bizengri能介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）。在小鼠模型中，它显示了针对NRG1+肺癌和胰腺癌的抗肿瘤活性。美国FDA曾授予Bizengri突破性疗法认定，用于治疗NRG1+胰腺癌和NSCLC患者。

FDA完整说明书

1 适应症和用途

1.1 晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性非小细胞肺癌

BIZENGRI 适用于治疗患有神经调节蛋白 1 ( NRG1 ) 基因融合且在先前全身治疗期间或之后病情出现进展的晚期不可切除或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者。

根据总体缓解率和缓解持续时间，该适应症获得加速审批。该适应症的继续批准可能取决于确认性试验中临床益处的验证和描述。

1.2 晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性胰腺腺癌

BIZENGRI 适用于治疗患有晚期不可切除或转移性胰腺腺癌的成年人，该患者携带神经调节蛋白 1 ( NRG1 ) 基因融合，且在先前全身治疗期间或之后病情出现进展。

根据总体缓解率和缓解持续时间，该适应症获得加速审批。该适应症的继续批准可能取决于确认性试验中临床益处的验证和描述。

2 剂量和给药

2.1 患者选择

根据肿瘤标本中是否存在NRG1基因融合来选择使用 BIZENGRI 治疗的患者。

目前尚无经 FDA 批准的用于检测NRG1基因融合的测试。

2.2 启动 BIZENGRI 之前的建议评估

在开始使用 BIZENGRI 之前，评估左心室射血分数 (LVEF) 。

2.3 推荐剂量

BIZENGRI 的推荐剂量为每 2 周静脉 (IV) 输注 750 毫克，直至病情进展或出现不可接受的毒性。

按照建议在每次 BIZENGRI 输注前进行预先用药，以降低输注相关反应的风险。

2.4 推荐术前用药

每次输注 BIZENGRI 之前，均应使用预先用药以降低输注相关反应 (IRR) 的风险（见表1）。

2.5 不良反应的剂量调整

不建议减少 BIZENGRI 的剂量。表2列出了针对不良反应的 BIZENGRI 剂量调整建议。

2.6 准备

在给药前稀释并准备BIZENGRI用于静脉输注。

对于初次输注，应尽可能接近给药时间准备 BIZENGRI，以便在发生输注相关反应时延长输注时间。

• 检查 BIZENGRI 溶液是否清澈至微乳白色，无色至微黄色。在溶液和容器允许的情况下，应在给药前目视检查肠外药物产品是否有颗粒物和变色。如果存在变色或可见颗粒，请勿使用。

• 从 250 mL 输液袋中抽出并丢弃 37.5 mL 0.9% 氯化钠注射液。仅使用由聚氯乙烯 (PVC)、聚烯烃或聚烯烃/聚酰胺共挤塑料制成的输液袋。

• 从 2 个药瓶中取出总计 37.5 毫升 BIZENGRI 并将其添加到输液袋中。输液袋中的最终容量应为 250 毫升。丢弃药瓶中剩余的任何未使用部分。

• 轻轻倒置袋子以混合溶液。不要摇晃。

• 如果不立即使用，请将稀释溶液冷藏在 2°C 至 8°C (36°F 至 46°F) 下，配制后避光保存，除非在配制后 2 小时内开始输注。

2.7 管理

• 如果输液时间超过建议的储存时间，则必须丢弃输液袋并准备新的输液袋以继续输液。稀释的 BIZENGRI 溶液必须在以下时间内给药：

º 输液溶液制备完成后存放于室温下 6 小时 [15°C 至 25°C (59°F 至 77°F)]

º 输液溶液制备完成后 28 小时冷藏保存 [2°C 至 8°C (36°F 至 46°F)]

• 如果稀释的 BIZENGRI 溶液已经冷藏，则在给药前让其达到室温（约 30 分钟）。

• 使用由 PVC、聚乙烯 (PE)、聚氨酯 (PUR) 或聚丁二烯 (PB) 制成的输液器，通过静脉输注注入稀释的 BIZENGRI 溶液，并配有在线、无菌、无热原、低蛋白结合聚醚砜 (PES) 过滤器（孔径 0.2 微米）。

• 请勿将 BIZENGRI 与其他药物同时注入同一静脉输液管中。

• 通过外周或中心静脉导管给予 BIZENGRI 输注。

• 在 BIZENGRI 输注期间密切监测患者是否出现输注相关反应的体征和症状，并在完成第一次 BIZENGRI 输注后至少 1 小时以及根据临床指征监测患者。

• 进行 4 小时以上的静脉输注。

3 剂型和规格

注射剂：单剂量小瓶中含有 375 mg/18.75 mL（20 mg/mL）透明至微乳白色、无色至微黄色溶液。

4 禁忌症

没有任何。

5 警告和注意事项

5.1 输液相关反应/超敏反应/过敏反应

BIZENGRI 可引起严重且危及生命的输液相关反应 (IRR)、超敏反应和过敏反应。IRR 的症状和体征可能包括发冷、恶心、发烧和咳嗽。

在 eNRGy 研究中，13% 的患者经历了 IRR，均为 1 级或 2 级；91% 发生在第一次输液期间。从输液开始到发病的中位时间为 63 分钟（范围：13 分钟至 240 分钟）。

在配备急救复苏设备和经过培训的工作人员的环境中注射 BIZENGRI，这些人员能够监测 IRR 并管理紧急药物。在输液期间以及完成第一次 BIZENGRI 输液后至少 1 小时内，以及根据临床指示密切监测患者是否出现输液反应的体征和症状。在第一次 BIZENGRI 输液之前，使用皮质类固醇、H1 抗组胺药和对乙酰氨基酚进行预先用药，以降低 IRR 风险。可以根据需要在后续 BIZENGRI 输液中使用皮质类固醇预先用药。

对于 IRR ≤ 3 级的患者，应中断 BIZENGRI 输注，并根据需要进行对症治疗。症状消退后，以较低的速度恢复输注。对于 4 级或危及生命的 IRR 或超敏反应/过敏反应，应立即停止输注并永久停用 BIZENGRI。

5.2 间质性肺病/肺炎

BIZENGRI 可导致严重且危及生命的间质性肺病 (ILD)/肺炎。

在 eNRGy 研究中， 2 (1.1%) 名接受 BIZENGRI 治疗的患者出现 ILD/肺炎。1 (0.6%) 名患者出现 2 级 ILD/肺炎（2 级），导致永久停用 BIZENGRI。

监测是否有新的或恶化的肺部症状表明存在 ILD/肺炎（例如呼吸困难、咳嗽、发烧）。对于疑似 ILD/肺炎的患者，应立即停止使用 BIZENGRI，并根据临床指征使用皮质类固醇。如果确认 ILD/肺炎≥2 级，则永久停用 BIZENGRI 。

5.3 左心室功能障碍

BIZENGRI 可导致左心室功能障碍。

抗 HER2 疗法（包括 BIZENGRI）会导致左心室射血分数 (LVEF) 下降。尚未对有临床显著心脏病史或开始治疗前 LVEF 低于 50% 的患者进行 BIZENGRI 治疗研究。

在 eNRGy 研究中， 2% 的可评估患者出现 2 级 LVEF 下降[2 级 LVEF 下降（40%-50%；较基线下降 10 - 19%）]。1.7% 的患者出现心力衰竭但不伴有 LVEF 下降，包括 1 例（0.6%）死亡事件。

在开始使用 BIZENGRI 之前，请评估 LVEF 并在治疗期间根据临床指征定期监测。如果确认 LVEF 低于 45% 或低于 50%，且绝对值较基线下降 10% 或以上，则永久停用 BIZENGRI。对于有症状的充血性心力衰竭 (CHF) 患者，应永久停用 BIZENGRI 。

5.4 胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制，BIZENGRI 给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。文献报道称，怀孕期间使用 HER2 靶向抗体会导致羊水过少，表现为致命的肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。动物研究表明，抑制 HER2 和/或 HER3 会导致胚胎-胎儿发育受损，包括影响心脏、血管和神经元发育以及胚胎致死。告知患者该药对胎儿的潜在风险。在开始使用 BIZENGRI 之前，应验证育龄女性的妊娠状况。建议育龄女性在使用 BIZENGRI 治疗期间及最后一次服药后 2 个月内采取有效的避孕措施。

6 不良反应

标签其他部分描述了以下具有临床意义的不良反应：

• 输液相关反应/超敏反应/过敏反应

• 间质性肺病/肺炎

• 左心室功能障碍

• 胚胎 - 胎儿毒性

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在千差万别的条件下进行的，一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。

警告和注意事项中描述的汇总安全性人群反映了在 eNRGy 研究中，175 名NRG1基因融合阳性肿瘤患者每 2 周静脉注射 750 毫克 BIZENGRI 单药治疗，直至病情进展或出现不可接受的毒性。其中，有 99 名 NSCLC 患者、39 名胰腺腺癌患者和 37 名其他实体瘤患者。在 175 名接受 BIZENGRI 治疗的患者中，BIZENGRI 的中位暴露时间为 5.3 个月（范围：0.1 至 36），其中 45% 的患者暴露至少 6 个月，15% 的患者暴露至少 1 年。在该汇总安全性人群中，最常见的（≥ 10%）不良反应是腹泻、肌肉骨骼疼痛、疲劳、恶心、输液相关反应 (IRR)、呼吸困难、皮疹、便秘、呕吐、腹痛和水肿。最常见的 3 级或 4 级实验室异常（≥ 2%）是 GGT 升高、血红蛋白降低、钠降低、血小板减少、AST 升高、ALT 升高、碱性磷酸酶升高、镁降低、磷酸盐降低、aPTT 升高和胆红素升高。

NRG1 基因融合阳性不可切除或转移性 NSCLC

eNRGy 研究

eNRGy 研究对 99 名携带NRG1基因融合的不可切除或转移性 NSCLC 患者评估了 BIZENGRI 的安全性。患者接受 BIZENGRI 单药治疗，每 2 周静脉注射 750 毫克，直至病情进展或出现不可接受的毒性。在接受 BIZENGRI 治疗的患者中，47% 的患者暴露时间长达 6 个月或更长时间，17% 的患者暴露时间超过一年。

平均年龄为 66 岁（范围：27 至 88 岁），54% 为 65 岁或以上；62% 为女性；37% 为白人，53% 为亚裔，2% 为黑人或非裔美国人；1% 为西班牙裔或拉丁裔。

接受 BIZENGRI 治疗的患者中有 25% 出现严重不良反应。≥ 2% 的患者出现严重不良反应，包括肺炎 (n=4)、呼吸困难和疲劳 (n=2)。每例患者出现严重不良反应的有：腹痛、急性肾损伤、腹水、心动过缓、颈动脉狭窄、蜂窝织炎、急性胆囊炎、COVID-19、食欲下降、脱水、头晕、吞咽困难、低钠血症、肠梗阻、淋巴结炎、恶心、胃梗阻、心包积液、肺炎、肺动脉高压、脓毒症、葡萄球菌感染、肿瘤疼痛、尿路感染、病毒感染和呕吐。3 (3%) 例患者出现致命不良反应，包括呼吸衰竭 (n=2) 和心力衰竭 (n=1)。

3% 的患者因不良反应而永久停用 BIZENGRI。导致永久停用 BIZENGRI 的不良反应包括呼吸困难、肺炎和败血症（各1例）。

29% 的患者因不良反应而中断 BIZENGRI 的给药，不包括因输液相关反应而暂时中断 BIZENGRI 的给药。导致 ≥2% 的患者中断给药的不良反应包括呼吸困难、COVID-19、心律失常、ALT 升高、AST 升高和肺炎。

表3总结了eNRGy研究中NRG1基因融合阳性不可切除或转移性NSCLC患者的不良反应。

接受 BIZENGRI 治疗的患者中，<10% 出现临床相关不良反应，包括口腔炎（7%）、呕吐（8%）、心力衰竭和肺炎（各 2%）。

表4总结了 eNRGy 研究中NRG1基因融合阳性的不可切除或转移性 NSCLC患者的实验室异常。

NRG1 基因融合阳性不可切除或转移性胰腺腺癌

eNRGy 研究

eNRGy 研究评估了 BIZENGRI 的安全性，研究对象为 39 名患有不可切除或转移性胰腺腺癌且携带NRG1基因融合的患者。患者接受 BIZENGRI 单药治疗，每 2 周静脉注射 750 毫克，直至病情进展或出现不可接受的毒性。在接受 BIZENGRI 治疗的患者中，50% 的患者暴露时间长达 6 个月或更长时间，13% 的患者暴露时间超过一年。

平均年龄为 51 岁（范围：21 至 74 岁），23% 为 65 岁或以上；49% 为女性；82% 为白人，13% 为亚裔，2.6% 为黑人或非裔美国人；5% 为西班牙裔或拉丁裔。

接受 BIZENGRI 治疗的患者中，23% 出现了严重不良反应。每例患者均出现了以下严重不良反应：贫血、血小板减少、心动过速、腹痛、痔疮出血、恶心、胆汁淤积性黄疸、COVID-19、肝脓肿、创伤性骨折、血肌酐升高、背痛、骨髓增生异常综合征和呼吸障碍。有 2 例致命不良反应，其中一例由 COVID-19 引起，另一例由呼吸衰竭引起。

33% 的患者因不良反应而中断 BIZENGRI 的给药，不包括因输液相关反应而暂时中断 BIZENGRI 的给药。导致 ≥2% 的患者中断给药的不良反应包括 COVID-19、肺炎、AST 升高、中性粒细胞减少、腹痛、躁动、血液碱性磷酸酶升高、血液胆红素升高、便秘、肌酐升高、出血、高胆红素血症、胆汁淤积性黄疸、心动过速、创伤性骨折和上呼吸道感染。

表5总结了eNRGy研究中NRG1基因融合阳性胰腺腺癌患者的不良反应。

接受 BIZENGRI 治疗的患者中，<10% 出现的临床相关不良反应是食欲下降（5%）和皮疹（8%）[包括痤疮样皮炎、红斑、皮炎、接触性皮炎、斑丘疹、红斑性皮疹]。

表6总结了NRG1基因融合阳性胰腺腺癌 患者在 eNRGy 研究中发现的实验室异常。

8 特定人群的使用

8.1 怀孕

根据其作用机制，BIZENGRI 给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。目前尚无关于孕妇使用 BIZENGRI 的数据，无法告知与药物相关的风险。

动物研究表明，HER2 和/或 HER3 缺乏会导致胚胎-胎儿畸形，包括对心脏、血管和神经元发育的影响以及胚胎致死率（见数据）。

已知人类 IgG1 可以穿过胎盘；因此，BIZENGRI 有可能从母亲传播给正在发育的胎儿。告知患者该药物对胎儿的潜在风险。

如果孕妇使用 BIZENGRI，或者患者在服用最后一剂 BIZENGRI 后 2 个月内怀孕，则需要临床考虑。

在美国普通人群中，临床确诊怀孕后出现重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为 2% 至 4% 和 15% 至 20%。

胎儿/新生儿不良反应

监测在怀孕期间或受孕前 2 个月内接受 BIZENGRI 治疗的妇女是否出现羊水过少。如果出现羊水过少，应进行适合妊娠年龄并符合社区护理标准的胎儿检测。

人类数据

目前尚无关于孕妇使用 BIZENGRI 的数据。文献报道显示，接受 HER2 靶向抗体治疗的孕妇出现羊水过少，表现为致命的肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。这些病例报告描述了单独接受 HER2 靶向抗体治疗或与化疗联合治疗的孕妇出现羊水过少。在一些病例报告中，停止使用 HER2 靶向抗体后羊水指数增加。

动物数据

尚未对zenocutuzumab -zbco 进行动物生殖或发育毒性研究。基于文献的生殖影响评估表明，HER2 和 HER3 在胚胎-胎儿发育中至关重要。HER2 基因敲除小鼠或表达催化失活 HER2 的小鼠在妊娠中期因心脏功能障碍而死亡。HER2 基因敲除小鼠还表现出交感神经系统发育异常。在 HER3 缺陷小鼠中，由于心脏和血管缺陷以及其他器官（神经嵴、胰腺、胃和肾上腺）异常，胚胎在胚胎第 13.5 天发生胚胎致死。此外，HER3 已被证明参与小鼠乳腺导管形态发生。根据其作用机制， zenocutuzumab -zbco 可引起胚胎-胎儿毒性。

8.2 哺乳

目前尚无关于zenocutuzumab -zbco 是否在人乳中存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。已知母体 IgG1 存在于人乳中。BIZENGRI 对母乳喂养婴儿的局部胃肠道暴露和有限的全身暴露的影响尚不清楚。考虑母乳喂养对发育和健康的益处以及母亲对 BIZENGRI 治疗的临床需求以及 BIZENGRI 或潜在的母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。这一考虑还应考虑到zenocutuzumab -zbco 的消除半衰期和 2 个月的清除期。

8.3 具有生育能力的女性和男性

孕妇服用 BIZENGRI 可能会对胎儿造成伤害。

妊娠测试

在开始使用 BIZENGRI 之前，请验证具有生育能力的女性的怀孕状况。

避孕

建议有生育能力的女性患者在使用 BIZENGRI 治疗期间以及最后一次服药后 2 个月内采取有效的避孕措施。

8.4 儿科用途

BIZENGRI 对于儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

8.5 老年人使用

在 eNRGy 研究中，175 名NRG1基因融合阳性肿瘤患者接受 BIZENGRI 750 毫克治疗，每 2 周一次，其中 75 名患者（43%）年龄在 65 岁及以上，26 名患者（15%）年龄在 75 岁及以上。65 岁以上患者与更年轻的患者之间在安全性或疗效方面没有临床上重要的差异。

11 描述

Zenocutuzumab -zbco 是一种低岩藻糖人源化全长免疫球蛋白 G1 (IgG1) 双特异性 HER2 和 HER3 靶向抗体。其分子量约为 146 kDa，采用重组 DNA 技术在哺乳动物细胞系（中国仓鼠卵巢 [CHO]）中产生。

BIZENGRI 是一种无菌、透明至微乳白色、无色至微黄色、不含防腐剂的单剂量静脉输注注射剂。pH 值为 6.0。每个 BIZENGRI 小瓶含有 375 mg/18.75 mL zenocutuzumab -zbco，浓度为 20 mg/mL。每个小瓶还含有以下非活性成分：组氨酸 (34.9 mg)、L-组氨酸盐酸盐一水合物 (51.1 mg)、聚山梨醇酯 20 (3.7 mg)、海藻糖 (1412 mg) 和注射用水。

12 临床药理学

12.1 作用机制

Zenocutuzumab -zbco 是一种双特异性抗体，可与细胞（包括肿瘤细胞）表面表达的 HER2 和 HER3 的胞外域结合，抑制 HER2:HER3 二聚化并阻止NRG1与 HER3 结合。Zenocutuzumab -zbco 通过磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)-AKT-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR )通路降低细胞增殖和信号传导。此外，zenocutuzumab -zbco 介导抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)。Zenocutuzumab -zbco在NRG1融合阳性肺癌和胰腺癌小鼠模型中表现出抗肿瘤活性。

12.2 药效学

zenocutuzumab -zbco的暴露-反应关系和药效动力学反应的时间过程尚未完全表征。

12.3 药代动力学

除非另有说明，否则Zenocutuzumab -zbco 药代动力学参数以平均值表示。Zenocutuzumab -zbco 暴露量在剂量范围从 480 毫克（批准推荐剂量的 0.6 倍）至 900 毫克（批准推荐剂量的 1.2 倍）内按比例增加。Zenocutuzumab -zbco 浓度达到稳态的中位时间为8 周，在批准推荐剂量下中位累积率为 1.6 倍。

分布

Zenocutuzumab -zbco 分布容积为 6 L（CV 18%）。

清除

稳态zenocutuzumab -zbco 半衰期为 8 天（SD ±1.3 天），清除率为 22 mL/h（CV 37%）。

代谢

预计 Zenocutuzumab -zbco 将通过分解代谢途径代谢为小肽。

特定人群

基于年龄（22 至 88 岁）、性别、种族[白种人或亚洲人]、体重（38 至 126 公斤）、白蛋白水平（20 至 49 g/L）、轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率（CLcr）30 至 89 mL/min）和轻度肝功能不全（总胆红素 >1 至 1.5 倍 ULN 或 AST > ULN），未观察到 zenocutuzumab -zbco 的药代动力学有临床显著差异。

中度至重度肝功能不全（总胆红素 > 1.5 至 3 倍 ULN，且伴有任何 AST）或重度肾功能不全（CLcr < 30 mL/min）患者中 zenocutuzumab -zbco的药代动力学尚不清楚。

12.6 免疫原性

观察到的抗药抗体发生率高度依赖于检测的敏感性和特异性。检测方法的差异使得无法将以下研究中的抗药抗体发生率与其他研究中的抗药抗体发生率进行有意义的比较，包括 BIZENGRI 或其他zenocutuzumab产品的研究。

在接受 BIZENGRI 批准推荐剂量长达 30 个月的患者中，153 名患者中有 7 名（4.6%）产生了抗zenocutuzumab抗体。由于抗药抗体的发生率较低，这些抗体对zenocutuzumab的药代动力学、药效学、安全性和疗效的影响尚不清楚。

13 非临床毒理学

13.1 致癌作用、致突变作用、生育能力受损

尚未进行任何研究来评估zenocutuzumab -zbco 的致癌或致突变潜力。

尚未对zenocutuzumab -zbco 进行动物生育力研究。

14 临床研究

14.1 晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性非小细胞肺癌

eNRGy 研究 (NCT02912949) 是一项多中心、开放标签、多队列临床研究，对 BIZENGRI 的疗效进行了评估。该研究招募了晚期或转移性NRG1融合阳性 NSCLC 成年患者，这些患者在接受标准治疗后病情出现进展。根据在当地实验室或中央实验室进行的下一代测序 (NGS) 检测，前瞻性地确定NRG1基因融合阳性状态。患者接受 BIZENGRI 静脉输注，每 2 周 750 毫克，直至出现不可接受的毒性或病情进展。每 8 周进行一次肿瘤评估。主要疗效结果指标是经盲法独立中央审查 (BICR) 根据实体肿瘤疗效评价标准 (RECIST v1.1) 确定的确认总体缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。在 eNRGy 中纳入的 64 名先前接受过全身治疗的 NRG1融合阳性 NSCLC患者，进行了疗效评估。

试验人群特征为：中位年龄 63.5 岁（范围：32 - 86 岁），其中 10% 的患者年龄 ≥ 65 岁；64% 为女性；56% 为亚裔、33% 为白种人、3.4% 为黑人或非裔美国人，11% 为其他种族或未报告；无西班牙裔或拉丁裔；基线 ECOG 体能状态为 0 或 1（97%）或 2（3%），98% 的患者患有转移性疾病。患者先前接受的全身治疗中位数为 2 次（范围为 1 - 6）；95% 的患者先前接受过铂类化疗，64% 的患者先前接受过抗 PD-1/PD-L1 治疗。共有 54 名患者（84%）通过基于 RNA 的 NGS（可能包括 DNA 测序）检测到NRG1基因融合，9 名患者（14%）通过基于 DNA 的 NGS 检测到NRG1基因融合。

疗效结果总结于表7和表8。

14.2 晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性胰腺腺癌

eNRGy 研究 (NCT02912949) 评估了 BIZENGRI 的疗效，这是一项多中心、开放标签、多队列临床研究。该研究招募了 30 名患有晚期或转移性NRG1融合阳性胰腺腺癌的成年患者，他们在接受标准治疗后病情出现进展。NRG1 基因融合的鉴定是在当地实验室使用下一代测序 (NGS) 前瞻性确定的。患者接受BIZENGRI静脉输注，每 2 周 750 毫克，直至出现不可接受的毒性或病情进展。每 8 周进行一次肿瘤评估。主要疗效结果指标是经盲法独立中央审查 (BICR) 根据实体肿瘤疗效评价标准 (RECIST) v1.1 确定的确认总体缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。

试验人群特征为：中位年龄 49 岁（范围：21 - 72 岁），其中 10% 的患者年龄 ≥ 65 岁；43% 为女性；87% 为白种人、7% 为亚裔、3.3% 为黑人或非裔美国人，3.3% 为其他种族或未报告；3.3% 为西班牙裔或拉丁裔；基线 ECOG 体能状态为 0（53%）或 1（47%），所有患者均患有转移性疾病。患者先前接受的全身治疗中位数为 2 次（范围为 0 - 5）；97% 的患者先前接受过 FOLFIRINOX、吉西他滨/紫杉烷类疗法或两者兼有的全身治疗。共有 27 名患者（90%）通过基于 RNA 的 NGS（可能包括 DNA 测序）检测到NRG1基因融合，3 名患者（10%）通过基于 DNA 的 NGS 检测到NRG1基因融合。

疗效结果总结于表9和表10。

16 如何供应/储存和处理

如何供应

BIZENGRI（zenocutuzumab -zbco）注射液是一种无菌、透明至微乳白色、无色至微黄色、不含防腐剂的静脉输注溶液。每个单剂量小瓶含有 375 mg/18.75 mL（20 mg/mL）BIZENGRI。两个小瓶（相当于 1 剂）包装在一个纸箱中。（单个小瓶的 NDC 71837-1000-1 和单个纸箱的 NDC 71837-1000-2）。

储存和处理

将产品放入原包装盒内，在冰箱中避光保存，温度为 2°C 至 8°C (36°F 至 46°F)。请勿冷冻。请勿摇晃。

17 患者咨询信息

建议患者阅读 FDA 批准的患者标签（患者信息）。

输液相关反应/超敏反应/过敏反应

告知患者 BIZENGRI 可能引起严重且危及生命的输液相关反应 (IRR)。建议患者在输液期间和输液后，如发现任何 IRR 迹象或症状，应立即通知其医疗保健提供者。

间质性肺病 (ILD)/肺炎

告知患者 BIZENGRI 可导致严重且危及生命的 ILD/肺炎。建议患者一旦出现新的或恶化的呼吸道症状，立即联系其医疗保健提供者。

左心室功能障碍

告知患者 BIZENGRI 可能导致严重且危及生命的左心室功能障碍。建议患者一旦出现新的或恶化的心血管症状，应立即联系其医疗保健提供者。

胚胎-胎儿毒性

• 告知女性患者本品可能对胎儿造成风险。建议女性患者在已知或怀疑怀孕的情况下联系其医疗保健提供者。

• 建议有生育能力的女性在使用 BIZENGRI 治疗期间以及最后一次服药后 2 个月内采取有效的避孕措施。

哺乳

建议女性在使用 BIZENGRI 治疗期间以及最后一次服药后 2 个月内不要母乳喂养。

制造商：

Partner Therapeutics, Inc. Lexington, MA 02421

BIZENGRI®是Merus NV 的注册商标

美国执照号码 2087

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