勇攀高峰，前所未有，HIMALAYA研究5年OS率接近20%，树立uHCC领域新标杆

王继洲教授

HIMALAYA研究是全球首个双免联合方案一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）获得预期阳性结果的III期临床研究。Kudo教授，请您介绍一下HIMALAYA的研究设计、亮点以及解决了什么未满足的需求？樊嘉院士、Angela Lamarca教授，STRIDE方案达到了前所未有的5年总生存（OS）率，这一结果在您意料之中吗？对于该研究结果您有什么看法？

Masatoshi Kudo教授

HIMALAYA研究是一项开放标签、多中心、全球的III期研究，患者随机分组至单次高剂量Tremelimumab (CTLA-4单抗)联合常规剂量度伐利尤单抗（STRIDE）方案组、度伐利尤单抗单药组或索拉非尼组（图1）。今年我们报告了其5年OS结果以及按患者基线肝功能分层的OS结果。结果显示，STRIDE方案组5年OS率非常惊艳，达到19.6%，而索拉非尼组为9.4%，OS风险比（HR）为0.76，且5年OS率的比值比相较之前更高（图2）。

图1 HIMALAYA研究设计

以患者为中心，科学管理，STRIDE方案兼顾疗效与安全性，患者生活质量良好

Masatoshi Kudo教授

一些肝癌患者因肝功能不佳而无法耐受某些治疗，例如白蛋白–胆红素（ALBI）2级患者可能对抗VEGF方案的耐受性较差。本次HIMALAYA研究公布的数据显示，与索拉非尼相比，无论患者ALBI分级是1级还是2/3级，均能从STRIDE方案中获益（OS的HR值均为0.79，不同ALBI 分级的患者的获益程度相似）（图3），这一发现具有重要的临床意义。此外，在不同ALBI分级亚组中，STRIDE治疗相关的严重不良事件（SAE）发生率与初步分析一致，整体耐受性良好，在长期随访中并未观察到新的安全性信号。

Stephen Chan教授

在安全性方面，HIMALAYA研究STRIDE方案展现了两个特点：首先，STRIDE方案几乎没有引起血管相关的不良事件，如出血、高血压等。其次，大多数免疫相关不良事件（irAEs）主要出现在治疗后的前2~3个月之间，这为临床医生提供了一个时间窗口，即在前2-3个月内积极监测和管理irAE，并且大多数不良反应是可控的。这些特点使得STRIDE方案在临床应用中具有良好的耐受性。

更长生存，更高缓解，STRIDR方案治疗uHCC中国人群大有可为

王继洲教授

HIMALAYA研究中国港台人群的中位OS长达29.4个月，提示相较于全球人群，中国人群接受STRIDE方案治疗的生存获益可能更大。Stephen Chan教授，该数据对于您的治疗决策有何影响？您认为可以依据哪些因素进行晚期一线治疗方案的决策？请樊嘉院士分享免疫治疗晚期HCC患者方面的经验以及HIMALAYA研究的双免治疗方案适合哪些患者？

Stephen Chan教授

部分研究表明，免疫治疗在亚洲患者中可能疗效更好。对于亚洲人群，与索拉非尼组相比，STRIDE组的OS获益进一步提升。尤其在中国人群中，STRIDE组相较索拉非尼组死亡风险降低了56%，并且客观缓解率（ORR）达到33.9%，高于全球人群的ORR。中国人群中STRIDE方案的疗效更好可能与病因学特点相关，通过CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂来调节免疫系统可能产生更好的抗肿瘤反应，这是选择STRIDE方案的重要考量因素之一，也期待未来有更多这一联合疗法的数据公布。

破局引领，再进一步，EMERALD-1研究开启中晚期HCC治疗新局面

Masatoshi Kudo教授

过去有一些试验将TACE联合TKI治疗中晚期HCC，除了TACTICS和TACTICS-L研究显示了良好的结果，其他多项研究结果为阴性。EMERALD-1研究的度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE（D+B+TACE）方案展示了令人鼓舞的无进展生存期（PFS）（中位PFS为15.0个月）（图4）。

图4 EMERALD-1研究中位PFS结果

进一步分析显示，无论患者基线肿瘤负荷（up-to-7标准之内或超出up-to-7标准）如何，与单纯TACE组相比，D＋B＋TACE方案组都观察到了中位PFS的获益（表1），且安全性可控，并未导致肝功能恶化。特别是对于高肿瘤负荷的患者也能从D＋B＋TACE方案中获益，这一结果具有十分重要的意义。

表1 EMERALD-1研究基于患者基线肿瘤负荷的中位PFS、中位TTP结果

立足当下，展望未来，畅谈中晚期HCC治疗策略与发展方向

樊嘉院士

EMERALD-1研究的成功开启了中晚期HCC治疗新篇章，为临床实践提供了高级别循证证据，该研究基于患者基线肿瘤负荷的最新结果为临床实践提供了更多参考。未来，应继续探索不同联合方案的优势人群，同时，如何选择合适的介入治疗技术、如何安排不同治疗方式的先后顺序、如何有效预防和控制联合治疗的不良反应等问题也需要进一步探索。

Stephen Chan教授

在临床实践中，部分医生已开始采用系统治疗联合TACE的治疗方案。但随着治疗的深入，我们面临这些方案进展之后，后续治疗选择的问题：是选择二线治疗方案，还是再次进行TACE，还是部分患者降期后行手术治疗。这些疑问需要未来更多研究探索来解答，同时这也提示了确定最佳治疗顺序的重要性，尤其是对于早期和中期肝癌患者。

王继洲教授

今天我们深入探讨了HCC领域的重要研究进展，如HIMALAYA、EMERALD-1、LEAP-012等，这些研究为肝癌治疗提供了重要的循证医学依据，值得认真探讨和学习借鉴。此外，我们也交流了不同国家的肝癌治疗经验。期待未来开展更多的研究以及针对中国人群的研究，目前许多研究正在进行中，期待其结果早日公布。我相信通过这些努力将为全球肝癌治疗贡献智慧，并为提升肝癌患者的治疗效果和生活质量做出贡献。感谢各位专家的参与与讨论，是你们的真知灼见让这次圆桌讨论富有成果。让我们继续合作，为肝癌患者带来新的希望和更光明的未来。