妥布霉素,妥布霉素,英文名Tobramycin,中文别名安欣、抗普霉素、尼拉霉素因子6、托霉素、妥新,英文别名Brulamycin、Gernebcin、

NebramycinFactor6、Obracin、Tobradistin

FDA药品说明书

1 适应症和用途

TOBI适用于治疗成人和 6 岁及以上儿童患者的铜绿假单胞菌囊性纤维化。

对于 6 岁以下患者、1 秒用力呼气量 (FEV1) <25% 或 >75% 预计值患者或感染伯克霍尔德菌的患者，尚未证明该药的安全性和有效性。

2 剂量和给药

2.1 剂量

TOBI仅供口服吸入 。对于成人和 6 岁及以上的儿科患者， TOBI的推荐剂量为每天两次服用一剂安瓿 (300 毫克)，连续服用 28 天。剂量不根据体重调整。所有患者应每天服用两次 300 毫克。

TOBI每天给药两次，每 28 天交替给药一次。治疗 28 天后，患者应在接下来的 28 天内停止TOBI治疗，然后在接下来的 28 天开/28 天停药周期内恢复治疗。两次给药间隔应尽可能接近 12 小时；两次给药间隔不应少于 6 小时。

如果患者漏服一剂，应在下次服药前 6 小时内尽快服药。如果距下次服药时间不足 6 小时，请等到下次服药。

2.2 给药说明

TOBI是通过口腔吸入给药的，给药时间约为15 分钟，使用手持式 PARI LC PLUS 可重复使用雾化器和 DeVilbiss Pulmo-Aide 压缩机。TOBI不应在雾化器中与 dornase alfa 或其他药物稀释或混合。TOBI 不适用于皮下、静脉或鞘内给药。

在使用TOBI之前，请阅读TOBI的患者信息/使用说明，了解有关如何使用TOBI的详细信息，并遵循制造商关于 PARI LC PLUS 可重复使用雾化器和 DeVilbiss Pulmo-Aide 空气压缩机的使用和保养说明。患者在坐着或站着并通过雾化器的吸嘴正常呼吸时吸入TOBI。鼻夹可以帮助患者通过嘴呼吸。

指导接受多种疗法的患者在吸入TOBI之前或按照医生的指示服用药物。

如果TOBI浑浊、溶液中有颗粒或已在室温下存放超过 28 天，则不应使用。

3 剂型和规格

TOBI以无菌吸入溶液的形式提供，用于单剂量 5 mL 安瓿瓶中的雾化。每个 5 mL 安瓿瓶含有 300 mg 妥布霉素。

4 禁忌症

对于已知对任何氨基糖苷类药物过敏的患者， TOBI禁用。

5 警告和注意事项

5.1 支气管痉挛

吸入TOBI可能会发生支气管痉挛。在TOBI的临床研究中，吸入剂量后测量的 FEV 1变化在妥布霉素吸入溶液组和安慰剂组中相似。使用TOBI期间发生的支气管痉挛应根据医学情况进行治疗。

5.2 耳毒性

使用TOBI引起的耳毒性

据报道，非肠道氨基糖苷类药物会引起耳毒性，表现为听觉毒性和前庭毒性。

在临床研究中，八名接受TOBI治疗的患者出现了短暂性耳鸣，而接受安慰剂治疗的患者没有出现。耳鸣可能是耳毒性的先兆症状，因此这种症状的出现值得进一步的临床研究。在临床研究中，接受TOBI治疗的患者并未出现以听力损失投诉或听力评估来衡量的耳毒性，然而在上市后经验中，接受TOBI治疗的患者报告出现听力损失。前庭毒性可能表现为眩晕、共济失调或头晕。已知或疑似有听觉或前庭功能障碍的患者在服用TOBI时应接受密切监测。监测可能包括进行听力评估和血清妥布霉素水平测定。如果发现耳毒性，应根据医学情况对患者进行治疗，包括可能停止使用TOBI。

线粒体 DNA 变异导致耳毒性的风险

在携带某些线粒体编码的12S rRNA 基因（MT-RNR1）变异（尤其是 m.1555A>G 变异）的患者中，已经观察到氨基糖苷类药物引起耳毒性的病例。即使氨基糖苷类药物血清水平在推荐范围内，一些患者也会出现耳毒性。美国总人口中不到 1% 的人有线粒体 DNA 变异，而可能出现耳毒性的变异携带者比例以及耳毒性的严重程度尚不清楚。如果已知母亲有因使用氨基糖苷类药物而出现耳毒性的病史，或患者已知有线粒体 DNA 变异，则应考虑使用氨基糖苷类药物以外的其他治疗方法，除非感染的严重程度和缺乏安全有效的替代疗法超过了增加的永久性听力损失的风险。

5.3 肾毒性

在TOBI的临床研究中未发现肾毒性，但与氨基糖苷类药物有关。已知或怀疑肾功能不全或与TOBI同时服用肾毒性药物的患者应根据治疗医生的建议检测妥布霉素血清浓度和肾功能实验室测量值。如果出现肾毒性，应根据医学情况对患者进行治疗，包括可能停止使用TOBI。

5.4 神经肌肉疾病

氨基糖苷类药物（包括妥布霉素）可能会加剧肌肉无力，因为它们对神经肌肉功能具有类似箭毒的作用。神经肌肉阻滞、呼吸衰竭和长期呼吸麻痹可能更常见于患有潜在神经肌肉疾病（如重症肌无力或帕金森病）的患者。同时接受神经肌肉阻滞剂的患者也可能出现长期呼吸麻痹。如果发生神经肌肉阻滞，可通过施用钙盐来逆转，但可能需要机械辅助。

5.5 胚胎-胎儿毒性

氨基糖苷类药物在孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害。氨基糖苷类药物可穿过胎盘，链霉素与宫内暴露的儿科患者出现完全、不可逆的双侧先天性耳聋的几份报告有关。然而，吸入给药后妥布霉素的全身吸收预计很少。在怀孕期间使用TOBI或服用TOBI期间怀孕的患者应被告知对胎儿的潜在危害。

5.6 与全身性氨基糖苷类药物合用

接受TOBI和肠外氨基糖苷类药物治疗的患者应根据临床情况监测与氨基糖苷类药物相关的毒性。应监测血清妥布霉素水平。

6 不良反应

下文和标签其他地方描述了以下严重不良反应：

•支气管痉挛

•耳毒性

•肾毒性

•神经肌肉疾病

•胚胎-胎儿毒性

•与全身性氨基糖苷类药物同时使用

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在千差万别的条件下进行的，一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。

TOBI已在两项 3 期临床研究中进行了研究，研究对象为 258 名年龄在 6 岁至 48 岁之间的囊性纤维化患者。患者在接受标准囊性纤维化治疗的同时，还接受了TOBI治疗，每 28 天服药和 28 天停药，共 24 周。

表1 列出了两项 3 期研究期间， >5% 的TOBI患者出现选定不良反应的患者百分比。

接受TOBI治疗的患者中发生率小于或等于 5% 的选定不良反应：

耳部和迷路疾病： 耳鸣

肌肉骨骼和结缔组织疾病： 肌痛

感染和感染： 喉炎

声音改变和耳鸣

声音改变和耳鸣是接受TOBI治疗的患者中报告的唯一不良反应，接受TOBI治疗的患者中有 33 名 (13%)抱怨声音改变，而接受安慰剂治疗的患者中有 17 名 (7%) 抱怨声音改变。在用药期间，声音改变更为常见。

TOBI组有 8 名患者(3%) 报告出现耳鸣，而安慰剂组患者没有出现。所有发作都是短暂的，无需停止TOBI治疗方案即可缓解，并且与听力图上的听力损失无关。耳鸣是耳蜗毒性的先兆症状之一，应密切监测有此症状的患者是否出现高频听力损失。TOBI组和安慰剂组中报告出现头晕等前庭不良体验的患者数量相似。

血清肌酐变化

TOBI组有 9 名 (3%) 患者和安慰剂组有 9 名 (3%) 患者的血清肌酐水平较基线增加至少 50%。TOBI 组所有 9 名患者的肌酐水平在下次就诊时均有所下降。

6.2 上市后经验

在TOBI上市后使用过程中发现了以下不良反应。由于这些反应是来自人数不确定的群体中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

耳部和迷路疾病

听力丧失：部分报告发生在之前或同时接受全身氨基糖苷类药物治疗的患者中。听力丧失患者经常报告耳鸣。

皮肤和皮下组织疾病

过敏症、瘙痒症、荨麻疹、皮疹

神经系统疾病

失音症、味觉障碍

呼吸、胸腔和纵隔疾病

支气管痉挛口咽疼痛

代谢和营养障碍

食欲下降

7 药物相互作用

7.1 具有神经毒性、肾毒性或耳毒性潜力的药物

应避免同时和/或连续使用TOBI与其他具有神经毒性、肾毒性或耳毒性的药物。

7.2 利尿剂

一些利尿剂可通过改变血清和组织中的氨基糖苷类药物浓度来增强氨基糖苷类药物的毒性。TOBI不应与依他尼酸、呋塞米、尿素或静脉注射甘露醇同时使用。吸入甘露醇与 TOBI 之间的相互作用尚未评估。

8 特定人群的使用

8.1 怀孕

氨基糖苷类药物可对胎儿造成伤害。已发表的文献报告称，链霉素（一种氨基糖苷类药物）给孕妇使用时可导致完全、不可逆的双侧先天性耳聋。 虽然没有关于孕妇使用妥布霉素的数据来告知与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良的母体或胎儿结局的风险，但吸入给药后妥布霉素的全身吸收预计会很小。妊娠期囊性纤维化会给母亲带来风险。在器官形成期间对怀孕的大鼠和兔子皮下注射妥布霉素的动物生殖研究中，没有出现不良的发育结局；但是，未评估这些研究的后代的耳毒性。应告知孕妇该药物对胎儿的潜在风险。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

囊性纤维化可能会增加早产的风险。

8.2 哺乳

目前尚无关于妥布霉素在人乳或动物乳汁中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。关于其他配方妥布霉素在哺乳期妇女中应用的有限已发表数据表明妥布霉素存在于人乳中。但是，妥布霉素吸入给药后的全身吸收预计很小。妥布霉素可能会导致母乳喂养婴儿肠道菌群发生改变。 应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对妥布霉素的临床需求以及妥布霉素或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

临床考虑

妥布霉素可能导致肠道菌群失调。建议妇女监测母乳喂养婴儿是否出现稀便或血便以及念珠菌病（鹅口疮、尿布疹）。

8.4 儿科用途

TOBI对 6 岁以下儿科患者的安全性和有效性尚未确定。6岁以下儿童不宜使用TOBI。

8.5 老年人使用

TOBI的临床研究未纳入 65 岁及以上的患者。已知妥布霉素主要通过肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此监测肾功能可能有用。

10 过量服用

静脉注射妥布霉素过量引起的急性毒性症状和体征可能包括头晕、耳鸣、眩晕、高音听力丧失、呼吸衰竭、神经肌肉阻滞和肾功能损害。吸入给药会导致妥布霉素的全身生物利用度较低。口服后妥布霉素吸收不明显。妥布霉素血清浓度可能有助于监测药物过量。

应立即停用TOBI来治疗急性毒性，并进行肾功能基线测试。

在所有疑似用药过量的情况下，医生应联系区域毒物控制中心，获取有关有效治疗的信息。如果发生任何用药过量的情况，应考虑药物相互作用和药物分布改变的可能性。

血液透析可能有助于清除体内的妥布霉素。

11 描述

TOBI ®是一种吸入用妥布霉素溶液。它是一种无菌、透明、微黄色、无热原的水溶液，其 pH 值和盐度经过专门调整，可通过压缩空气驱动的可重复使用雾化器给药。妥布霉素的化学式为 C 18 H 37 N 5 O 9，分子量为 467.52 g/mol。妥布霉素是 O-3-氨基-3-脱氧-α-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-O-[2,6-二氨基-2,3,6-三脱氧-α-D-核糖-己吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-L-链霉胺。妥布霉素的结构式为：

每支单剂量 5 mL 安瓿含有 300 mg 妥布霉素和 11.25 mg 氯化钠，溶于无菌注射用水。加入硫酸和氢氧化钠将 pH 值调节至 6.0。使用氮气吹扫。所有成分均符合 USP 要求。配方中不含防腐剂。

12 临床药理学

12.1 作用机制

妥布霉素是一种氨基糖苷类抗菌药。

12.3 药代动力学

吸收

TOBI含有妥布霉素，这是一种不易穿过上皮膜的阳离子极性分子。（1）由于雾化器性能和气道病理的个体差异，TOBI的生物利用度可能有所不同。（2）使用TOBI后，妥布霉素主要集中在气道中。

血清浓度

囊性纤维化患者吸入单剂量300mg TOBI后1小时血清中妥布霉素平均浓度为0.95mcg/mL，接受20周TOBI方案治疗后1小时血清中妥布霉素平均浓度为1.05mcg/mL。

痰液浓度

囊性纤维化患者吸入首剂 300 毫克TOBI后 10 分钟，痰中妥布霉素的平均浓度为 1237 微克/克（范围为 35 至 7417 微克/克）。妥布霉素不会在痰中积聚；经过 20 周的 TOBI 方案治疗后，吸入后 10 分钟痰中妥布霉素的平均浓度为 1154 微克/克（范围为 39 至 8085 微克/克）。吸入后两小时，痰中浓度下降至吸入后 10 分钟妥布霉素浓度的约 14%。

分布

服用TOBI后，妥布霉素主要集中在气道中。妥布霉素与血清蛋白的结合微乎其微。

代谢

妥布霉素不被代谢。

排泄

妥布霉素静脉注射和吸入后从血清中消除的半衰期分别约为 2 小时和 3 小时。全身吸收的妥布霉素主要通过肾小球滤过以原形随尿液排出。服用TOBI后，未吸收的妥布霉素可能主要随痰液排出。

12.4 微生物学

作用机制

妥布霉素是由链霉菌产生的氨基糖苷类抗菌药 。它主要通过破坏蛋白质合成起作用，导致细胞膜通透性改变、细胞膜逐渐破坏，最终导致细胞死亡。

妥布霉素在体外对革兰氏阴性菌（包括铜绿假单胞菌）有活性。在体外，当浓度等于或略大于最低抑菌浓度 (MIC) 时，妥布霉素具有杀菌作用。

反抗

两项临床研究表明，使用TOBI治疗 6 个月不会影响大多数铜绿假单胞菌分离株的敏感性；但是，部分患者的最低抑菌浓度 (MIC) 有所增加。此信息在治疗囊性纤维化患者的铜绿假单胞菌方面的临床意义尚未明确。

敏感度测试方法

吸入性抗菌产品的解释标准尚未确定。用于肠外妥布霉素治疗的体外抗菌药敏试验方法可用于监测从囊性纤维化患者中分离出的铜绿假单胞菌的药敏性。如果发现药敏性降低，应将结果报告给临床医生。

妥布霉素肠外给药所建立的敏感性断点不适用于TOBI雾化给药。体外敏感性试验结果与TOBI治疗临床结果之间的关系尚不明确。

一名囊性纤维化患者的一份痰液样本可能含有多种形态型的铜绿假单胞菌，并且每种形态型对妥布霉素的体外敏感性可能具有不同的水平。

13 非临床毒理学

13.1 致癌作用、致突变作用、生育能力受损

一项为期两年的大鼠吸入毒理学研究已完成，该研究旨在评估TOBI的致癌潜力。大鼠每天暴露于TOBI 的时间长达 1.5 小时，持续 95 周。该致癌性研究使用了该药物的临床配方。大鼠血清中妥布霉素的含量高达 35 mcg/mL，而临床试验中囊性纤维化患者的平均含量为 1 mcg/mL。任何种类的肿瘤发病率均未因药物相关因素而增加。

此外，妥布霉素已在一系列体外和体内试验中进行了基因毒性评估。对 5 种测试菌株进行的 Ames 细菌回复试验未显示所有菌株中回复突变体显著增加（无论是否经过代谢活化）。妥布霉素在小鼠淋巴瘤正向突变试验中呈阴性，未在中国仓鼠卵巢细胞中诱发染色体畸变，在小鼠微核试验中呈阴性。

皮下注射高达 100 mg/kg 的妥布霉素不会影响交配行为或导致雄性或雌性大鼠的生育能力受损。

14 临床研究

在美国总共 69 家囊性纤维化中心对感染铜绿假单胞菌的囊性纤维化患者进行了两项设计相同、双盲、随机、安慰剂对照、平行组、为期 24 周的临床研究（研究1和研究2）。排除年龄小于 6 岁、基线肌酐 >2 mg/dL 或从痰中分离出伯克霍尔德菌的受试者。

所有受试者的基线 FEV 1 % 预测值均在 25% 至 75% 之间。在这些临床研究中，258 名患者在门诊接受了TOBI治疗（见表2），使用手持式 PARI LC PLUS 可重复使用雾化器和 DeVilbiss Pulmo-Aide 压缩机。

所有患者均接受TOBI或安慰剂（盐水加 1.25 毫克奎宁调味）治疗，此外还接受囊性纤维化患者推荐的标准治疗，包括口服和肠外抗假单胞菌治疗、β2 激动剂、色甘酸、吸入类固醇和气道清除技术。此外，约 77% 的患者同时接受阿法多诺酶（PULMOZYME，Genentech）治疗。

在每项研究中，接受TOBI治疗的患者的肺功能均显著改善。研究1中， TOBI组的改善表现为 24 周内 FEV 1预测值相对于基线（第0周）平均增加约 11%，而安慰剂组患者平均没有变化。在研究2中，接受TOBI治疗的患者平均增加约 7%，而安慰剂组患者平均减少约 1%。图1显示了两项研究中 24 周内 FEV 1预测值的平均相对变化。

在每项研究中，TOBI疗法均导致服药期间痰中铜绿假单胞菌菌落形成单位 (CFU)数量显著减少。停药期间痰中细菌密度恢复到基线水平。每个连续周期痰中细菌密度的降低幅度较小（见图2）。

接受TOBI治疗的患者平均住院时间为 5.1 天，而接受安慰剂治疗的患者平均住院时间为 8.1 天。接受TOBI治疗的患者平均需要接受 9.6 天的肠外抗假单胞菌抗菌治疗，而接受安慰剂治疗的患者平均需要接受 14.1 天的肠外抗假单胞菌抗菌治疗。在 6 个月的治疗期间，40% 的TOBI患者和 53% 的安慰剂患者接受了肠外抗假单胞菌抗菌治疗。

体外药敏试验结果与TOBI治疗临床结果之间的关系尚不清楚。然而，四名TOBI患者在临床试验开始时使用MIC 值≥128 mcg/mL 的铜绿假单胞菌分离物，但 FEV 1并未改善，痰液细菌密度也未降低。

在为期 6 个月的研究中，TOBI治疗不会影响大多数铜绿假单胞菌分离株的敏感性。然而，一些铜绿假单胞菌分离株确实表现出妥布霉素 MIC 增加。在TOBI治疗开始时，铜绿假单胞菌分离株中妥布霉素 MIC ≥16 mcg/mL的患者比例为 13%，在 6 个月治疗结束时为 23% 。

16 如何供应/储存和处理

16.1 如何供应

TOBI为无菌、透明、微黄色、无热原的水溶液，包装于 5 mL 单剂量安瓿瓶（300 mg 妥布霉素）中，用于雾化。

TOBI 300 mg 的供应如下：

5 毫升单剂量安瓿瓶（每盒 56 瓶）NDC 49502-345-73

16.2 储存和处理

TOBI应在 2ºC–8ºC/36ºF–46ºF 的冷藏条件下保存。从冰箱中取出或无法冷藏时，TOBI袋（已开封或未开封）可在室温下（最高 25ºC/77ºF）保存最多 28 天。在冷藏条件下（2ºC–8ºC/36ºF–46ºF）保存时，不得超过安瓿瓶上印有的有效期；在室温条件下（25ºC/77ºF）保存时，不得超过 28 天。

TOBI安瓿瓶不应暴露在强光下。安瓿瓶中的溶液略带黄色，但如果不放在冰箱中保存，颜色可能会随着时间的推移而变暗；不过，只要在建议的储存条件下储存，颜色变化并不表示产品质量有任何变化。

17 患者咨询信息

建议患者阅读 FDA 批准的患者标签（患者信息和使用说明）。

呼吸困难：

建议患者在服用妥布霉素吸入溶液后，如果出现呼吸短促或喘息，应告知医生。妥布霉素吸入溶液可导致气道变窄。

听力损失：

建议患者如果出现耳鸣，头晕或听力变化，应告知医生，因为妥布霉素吸入溶液与听力损失有关。

肾脏损害：

建议患者告知医生是否有任何肾脏疾病史，因为妥布霉素吸入溶液属于一类会导致肾脏损害的药物。

胚胎-胎儿毒性：

告知孕妇，氨基糖苷类药物给孕妇使用可能会导致不可逆的先天性耳聋。

哺乳：

建议妇女监测母乳喂养的婴儿是否出现腹泻和/或血便。

制造商：
Mylan Specialty LP
Morgantown, WV 26505 USA

制造商：
Woodstock Sterile Solutions, Inc.
美国伊利诺伊州伍德斯托克 60098

© 2023 Viatris 公司

TOBI是 Viatris 旗下公司 BGP Products Operations GmbH 的注册商标。

列出的品牌是其各自所有者的商标。

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