恩华药业从Trevena公司引进的富马酸奥赛利定注射液（简称：TRV130，商品名名：欧立罗)和恒瑞医药自主开发的富马酸泰吉利定注射液（商品名：艾苏特）分别于2023年5月和2024年1月在国内获批上市。

偏向性μ-阿片受体激动剂选择性激活G蛋白偶联通路，该通路介导中枢强效镇痛作用，仅弱激活与呼吸抑制和胃肠道功能障碍等不良事件有关的β-arrestin-2通路，充分镇痛的同时副作用更少。如TRV130与吗啡相比，镇痛效果相当，起效更快，且恶心呕吐等不良反应发生率更低。而富马酸泰吉利定控制疼痛起效迅速，且恶心呕吐、呼吸系统等不良反应发生率与安慰剂组相当。

不过，偏向性μ-阿片受体激动剂风头正劲，现在follow似乎已为时已晚。

阿片μ/NOP双重激动剂有望成为下一个阿片类镇痛新药风口。

近日，北京君科华元医药开发的1类新药HY-1608注射液获CDE批准用于术后疼痛的治疗临床试验，从而开启了阿片μ-受体和NOP受体双重激动剂国产新药开发大门。

作为阿片μ/NOP双重激动剂领头羊，Tris Pharma于9月初公布了其开发的cebranopadol临床试验的数据，该药物可产生有效且持久的镇痛效果，且呼吸抑制比羟考酮减少25%。

Tris Pharma已于8月启动了cebranopadol两项Ⅲ期临床试验（ALLEVIATE 1/2）.

虽然μ受体是吗啡类化合物的主要靶点，但镇痛可以通过激活阿片受体家族四个成员中的任何一个来介导，如κ-阿片受体、δ-阿片受体 和痛敏肽/孤啡肽 FQ 肽受体（NOP）。

然而，选择性δ或κ受体激动剂镇痛效力有限，尽管缺乏典型的 μ 受体介导的副作用，例如呼吸抑制和便秘，但它们具有自己独特的副作用，包括 κ 受体激动剂的烦躁、镇静、利尿和便秘，因而临床开发中屡遭失败。

NOP 受体介导的镇痛作用是阿片受体家族最复杂的。根据外源性阿片受体激动剂的暴露情况，要么阻断阿片类药物的镇痛作用，要么通过减少阿片类药物戒断期间的痛觉过敏来介导镇痛作用。总之，NOP 受体似乎在中枢神经系统中充当“功能性阿片拮抗剂”。

而针对多靶点阿片类配体药物开发中，主要集中在同时针对μ/NOP受体或μ/δ受体，而其中前者已率先取得临床研究突破。

μ 和 NOP 受体共享共同的信号传导通路，并且都在疼痛通路（例如脊髓、PAG 和 RVM）中功能性表达。对于药物开发来说最重要的可能是发现 NOP 受体激动剂比经典阿片类药物显示出更好的治疗神经性疼痛的潜力。在恒河猴研究中，NOP 受体已被证明是治疗疼痛的有效靶点。这些效应似乎是在脊髓水平和外周伤害性感觉神经元介导的。此外，早期研究表明混合μ/NOP受体激动剂有可能减轻纯μ受体激动剂的一些副作用，包括耐受性和依赖性。基于这些发现，为双重 μ/NOP 受体激动剂的设计提供了明确的基础。

新型阿片类镇痛药开发的目标始终保持不变：创造一种“更好的吗啡”，其镇痛效果与吗啡相同，但不会产生非常严重的副作用，例如依赖性或致命过量的可能性。

μ/NOP受体双功能激动剂的开发已取得了极大进展，目前其科学基础可能是最有力的，其治疗慢性炎症和神经性疼痛的潜力，在很大程度上将会满足临床未得到满足的治疗需求。

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