前言
小细胞肺癌（SCLC）在肺癌中占15%左右，发病呈逐年上升趋势[1-2]。SCLC作为一种高侵袭性亚型，80%~85%的SCLC在初诊时即为广泛期，患者病情进展快且易复发，整体预后不佳[2]。长期以来，SCLC患者治疗主要依赖传统化疗，但化疗所带来的生存获益有限。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现打破了ES-SCLC治疗僵局，IMpower133研究率先证明免疫治疗联合化疗可进一步改善广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者生存获益[3]，开启了小细胞肺癌治疗探索新征程。在SCLC免疫治疗研究的持续推进中，其真实世界数据不断积累，创新治疗模式多元并进，且生物标志物相关研究同步开展，助力SCLC诊疗个体化、精准化发展。
为同步肺癌领域前沿进展、共探肺癌诊疗新动向，2024年“传奇中国”肺癌创新论坛学术月已重磅开启！全国20城紧密联动，200+学术大咖盛情赴会，系列活动亮点纷呈，开启肺癌诊疗新篇章。值此之际，医脉通特邀河南省肿瘤医院马智勇教授和江苏省肿瘤医院于韶荣教授，共同解读ES-SCLC免疫治疗新进展。
阿替利珠单抗ES-SCLC一线标准地位再度夯实，RWS力证中国人群长生存获益
在过去的三十年中，SCLC的治疗主要依赖于化疗，患者的总生存期（OS）约为10个月[2]。马智勇教授表示，IMpower133研究是ES-SCLC领域中里程碑式的突破，研究中阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC取得了OS（12.3 vs 10.3个月，HR=0.70，P=0.007）及无进展生存期（PFS, 5.2 vs 4.3个月，HR=0.77，P=0.02）上的双重获益，正式开启了SCLC免疫治疗时代[3]。在2023年世界肺癌大会（WCLC）上，会议首次报告了阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的5年生存率数据，阿替利珠单抗联合化疗组的5年OS率达12%[4]，约为传统化疗方案5年OS率历史数据（约2%）的6倍，力证阿替利珠单抗联合化疗方案可为ES-SCLC患者带来持久获益。目前，在美国国立癌症综合网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外肿瘤领域权威协会相关指南中，阿替利珠单抗联合化疗方案获优选推荐（1A证据）[5-6],不断惠及更多ES-SCLC患者。
于韶荣教授表示，免疫治疗联合化疗作为ES-SCLC的一线标准治疗方案，已在临床实践中积累了大量真实世界数据（RWD）及应用经验。在亚裔ES-SCLC患者中，阿替利珠单抗联合化疗治疗该患者人群的优效性已在多项真实世界研究（RWS）中得以验证[7-10]，其中我国ES-SCLC患者获益尤为显著。最新一项评估阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的中国RWS显示，阿替利珠单抗联合化疗可带来高达26.2个月的中位OS，远高于化疗组的14.8个月[HR=0.63，校正的HR（aHR）=0.60]，且3年OS率达27.5%，刷新了我国真实世界研究中ES-SCLC生存纪录。联合治疗组的PFS为7.1个月（HR=0.68，aHR=0.61），且12个月及24个月PFS率均高于化疗组（分别为32.9% vs. 15.4%；13.0% vs. 1.7%）。在基线时存在脑转移的患者中，阿替利珠单抗联合化疗仍可为其带来显著的PFS获益（7.0个月 vs. 4.1个月, HR=0.46, aHR=0.25）[11]。随着阿替利珠单抗在中国人群中的研究和临床实践不断推进，有望为我国更多ES-SCLC患者带来更长生存。
ES-SCLC创新治疗模式迈向多元化发展，SCLC精准治疗浪潮正蓬勃兴起
为进一步提升ES-SCLC患者免疫治疗获益，最新研究对ES-SCLC免疫治疗模式进行了多元化的探索，如化免联合模式创新、维持治疗方案优化、新型药物研发、免疫获益人群筛选等，以期进一步改善ES-SCLC患者生存状态。
马智勇教授表示，临床前证据提示血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂联合PD-L1单抗应用具有协同效应[12]，且贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗和化疗“四药方案”的有效性在既往研究中已得到验证[13]。基于此，全球首个以一线免疫联合化疗作为标准对照组，评估贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗+卡铂或顺铂+依托泊苷（ACE）方案疗效及安全性的Ⅲ期BEAT-SC研究，在中国及日本ES-SCLC人群中展开积极探索。2024年ASCO大会上公布了该研究PFS主要分析及第一次OS中期分析，结果显示贝伐珠单抗+ACE组的研究者评估mPFS为5.7个月，ACE组为4.4个月（HR=0.70，P=0.0060），且贝伐珠单抗+ACE安全可耐受[14]。在首次中期分析以及2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的第二次OS中期分析[15]中，OS数据尚不成熟，仍在持续随访中。值得注意的是，尽管基线伴脑转移患者比例较高，阿替利珠单抗联合化疗仍可带来超16.6个月的mOS[14-15]，再度验证阿替利珠单抗联合化疗能为亚裔ES-SCLC患者带来长生存获益。马智勇教授还指出，ES-SCLC患者接受一线免疫联合化疗标准治疗后，序贯免疫单药或者免疫治疗联合抗血管生成药物也有望进一步提升患者生存获益[16-17]。
除联合抗血管生成药物外，于韶荣教授表示放疗也可与ICIs发挥协同作用。放疗可通过加强肿瘤细胞的免疫原性和免疫检查点阻断，提高联合免疫治疗的局部及全身治疗效果[18]。我国单臂、多中心Ⅱ期MATCH研究探索了阿替利珠单抗联合化疗同步低剂量放疗（LDRT）一线治疗ES-SCLC患者的疗效及安全性。该联合方案的客观缓解率（ORR）达87.5%，中位PFS为6.9个月，12个月OS率为71.9%，中位OS尚未达到；安全性分析与之前的报告一致[19]。目前，免疫治疗联合胸部巩固放疗（CTRT）、同步大分割放疗（HFRT）、维持治疗加用胸部放疗（RT）[20-23]等多种免疫联合放疗模式探索方兴未艾，期待进一步研究结果公布。目前，DLL3/CD3双抗、PD-L1/VEGF的双特异性抗体、靶向B7H3的ADC等多种创新药物在SCLC初治或经治患者治疗探索中展现出良好的应用前景，有望造福更多SCLC患者。于韶荣教授补充道，精准筛选SCLC患者中免疫治疗获益优势人群，也是提升免疫治疗有效性的重要途径。开发新的免疫治疗生物标志物，有望为未来ES-SCLC治疗策略的精准化提供新视角。
总 结
IMpower133等研究的成功，改变了ES-SCLC一线治疗格局，使患者生存实现突破性提升。随着免疫治疗在ES-SCLC患者中应用愈发广泛，其临床价值在真实世界实践中已经不断得以验证。为进一步发掘免疫治疗潜能、持续提升ES-SCLC患者获益，目前，多项研究正在进行免疫治疗多模式探索,包括化免联合抗血管生成药物、免疫治疗联合放疗等等，有望进一步优化ES-SCLC免疫治疗策略。开发新型免疫治疗药物和免疫治疗生物标志物也在持续探索中，期待未来更多研究数据的公布，为ES-SCLC带来长生存新希望。
马智勇 教授
郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院
主任医师、硕士生导师
河南省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
CSCO非小细胞专家委员会常委
中国医促会肺癌专委会常委
河南省抗癌协会肺癌专业委员会主委
国家癌症中心肺癌质控委员会委员
于韶荣 教授
江苏省肿瘤医院科副主任
江苏省青年医学人才
江苏省“333高层次”人才
江苏省“六大高峰人才”
南京医科大学优秀中青年学术带头人
长期从事肺癌的基础和临床工作
江苏省肿瘤专业质控中心肺癌质控专委会秘书长
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用青年委员
中国老年医学学会中西医结合分会委员
江苏省抗癌协会化疗专业委员会委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会委员
江苏省医学会肿瘤学分会委员
江苏省整合医学研究会肺癌专业委员会委员
江苏省抗癌协会整合肿瘤专委会委员
江苏省环境诱变剂学会理事
加州大学旧金山分校访问学者 斯坦福大学肿瘤中心访问学者
主持国家自然科学基金面上项目、江苏省省级重点研发计划（社会发展）项目等基金多项
获江苏省科学技术奖、江苏医学科技奖、江苏省医学新技术引进奖多项
参编肿瘤书籍四本 获国家发明专利两项
编辑：Cynthia
审校：Leon
排版：Uni
执行：Faline
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