2024年6月6日，美国FDA批准Geron公司的“first-in-class”端粒酶抑制剂Rytelo(imetelstat，中文名：伊美司他)用于治疗患有低风险至中等-1风险的骨髓增生异常综合征（MDS）成年患者，这些患者患有输血依赖性贫血，需要8周内输入4个或更多的红细胞单位，且患者对红细胞生成刺激剂（ESAs）无应答或产生耐药，或不适合使用ESAs。值得关注的是，Rytelo是首个也是唯一一个获美国FDA批准的端粒酶抑制剂。

RYTELO的获批是基于《柳叶刀》上发表的IMerge 3期临床试验结果。此次试验包括了大量患有输血依赖性贫血的低至中等-1风险骨髓增生异常综合症（MDS）的成年患者。这些患者在试验中需要每八周至少输注4个或更多的红细胞单位，并且对红细胞生成刺激剂（ESA）没有反应、失去反应或不适合使用。

IMerge试验达到了其主要和关键次要终点，显示出RYTELO在至少连续八周和24周内显著提高红细胞输血独立性（RBC-TI）的效果。具体数据显示，RYTELO组在八周RBC-TI中的反应率为39.8%，而安慰剂组仅为15.0%。同样，在24周RBC-TI中，RYTELO组反应率为28.0%，安慰剂组则为3.3%。

LR-MDS患者通常面临严重的贫血和随之而来的疲劳，这不仅影响生活质量，还可能缩短生存期。RYTELO通过提高红细胞输血独立性，使患者免于频繁的输血，从而改善了他们的生活质量。

RYTELO的获批不仅为LR-MDS患者带来了全新的治疗选择，也代表了医学领域的一次重要突破。通过抑制端粒酶活性，RYTELO为患者提供了显著的红细胞输血独立性，改善了生活质量，并填补了现有治疗手段的空白。随着RYTELO的临床应用，更多的LR-MDS患者将能够从中受益，迎来更高质量的生活。FDA的这一批准，无疑为未来的血液病治疗树立了新的标杆。

FDA完整处方信息

1. 适应症和用途

RYTELO 适用于治疗患有低至中 1 风险骨髓增生异常综合征 (MDS) 的成年患者，这些患者患有输血依赖性贫血，需要 8 周内输入 4 个或更多红细胞单位，并且对红细胞生成刺激剂 (ESA) 没有反应、失去反应或不适合使用。

2. 剂量和给药

2.1. 推荐剂量

RYTELO 的推荐剂量为 7.1 mg/kg，每 4 周静脉输注 2 小时。如果患者在治疗 24 周（给药 6 剂）后红细胞 (RBC) 输血负担未减少，或任何时候出现不可接受的毒性，则应停止使用 RYTELO。

2.2. 推荐术前用药

给药前至少 30 分钟服用以下预处理药物，以防止或减少潜在的输液相关反应：

• 苯海拉明（或等效药物）25 毫克至 50 毫克，静脉注射或口服

• 氢化可的松（或等效药物）100 毫克至 200 毫克，静脉注射或口服

输注完成后至少一小时内监测患者是否出现不良反应。

2.3. 不良反应的剂量调整

表1列出了 3级和 4级不良反应的建议剂量减少量。

3 级和 4 级不良反应的处理可能需要暂时延迟剂量、减少剂量或停止治疗，如表 2 和表 3 所示。如果患者不能耐受 4.4 mg/kg 的最低剂量，则应永久停止 RYTELO 治疗。

血液学不良反应（3 级和 4 级）的剂量调整

在使用 RYTELO 之前、前两个周期每周、此后每个周期之前以及根据临床指征监测全血细胞计数。如果绝对中性粒细胞计数小于 1 × 10 9 / L 或血小板小于 50 × 10 9 /L，则推迟下一个周期。按照表 2 所述调整剂量。

非血液学不良反应的剂量调整

表 3 列出了输液相关反应和其他药物不良反应（包括肝功能检查 (LFT) 升高）的剂量调整。在给予 RYTELO 之前、第一个周期每周、此后每个周期之前以及根据临床指征监测肝功能检查。

2.4. 准备和管理

RYTELO 以单剂量小瓶中的冻干粉形式提供，仅用于静脉输液，并且必须在给药前重新配制和稀释。

使用无菌技术来制备RYTELO。

RYTELO 不含防腐剂。

重构：

• 根据患者的体重（kg）计算所需的RYTELO剂量。

• 根据表 4 确定达到所需剂量（总毫克数）所需的 RYTELO 药瓶数量。可能需要多瓶才能达到全剂量。

• 将 RYTELO 小瓶从冰箱中取出，静置 10 至 15 分钟（不要超过 30 分钟），以调节至室温 20°C 至 25°C (68°F 至 77°F) 后再使用。

• 将每瓶 RYTELO 与表 4 中提供的 0.9% 氯化钠注射液直接重构到冻干粉中，以获得 31.4 mg/mL 浓度的imetelstat。

• 轻轻旋转每个小瓶以避免起泡，直到粉末完全溶解（不超过 15 分钟）。不要摇晃。

• 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠外药物产品是否有颗粒物和变色。每个小瓶中的复溶溶液应呈透明至略微浑浊的溶液，基本不含可见污染物、颗粒和/或微粒。如果存在变色或颗粒物，请勿使用。

• 立即使用配制后的溶液在输液袋中配制RYTELO稀释溶液。

稀释：

• 根据患者的体重计算获得适当剂量所需的重构RYTELO溶液的体积。

• 从 500 mL 0.9% 氯化钠注射液输液袋中取出等量所需重构 RYTELO 溶液并将其丢弃。

• 将所需量的 RYTELO 溶液加入输液袋中，使袋中 RYTELO 溶液的最终总容量约为 500 毫升。丢弃每个小瓶中剩余的未使用部分。

• 轻轻倒置输液袋至少 5 次，以确保重新配制的 RYTELO 充分混合。给药前请勿摇晃输液袋。

稀释的RYTELO溶液储存：

• 如果不立即使用，请确保根据储存温度，在以下指定的总时间范围内使用稀释的输液溶液：

• 当储存在室温 20°C 至 25°C (68°F 至 77°F) 下时：
从重构 RYTELO 到完成静脉输注的总时间不应超过重构后 18 小时。

• 冷藏保存温度为 2°C 至 8°C (36°F 至 46°F) 时：
从重构 RYTELO 到完成静脉输注的总时间不应超过重构后 48 小时。

管理：

• 仅在 2 小时内通过静脉输注施用稀释的 RYTELO 溶液。

3. 剂型和规格

• 注射用：47 毫克imetelstat以白色至灰白色或微黄色冻干粉形式提供，装于单剂量小瓶中以供重构。

• 注射用：188 毫克imetelstat以白色至灰白色或微黄色冻干粉形式提供，装于单剂量小瓶中以供重构。

4. 禁忌症

没有任何。

5. 警告和注意事项

5.1. 血小板减少症

根据实验室值，RYTELO 可导致血小板减少症。在临床试验中，65% 接受 RYTELO 治疗的 MDS 患者出现新的或恶化的 3 级或 4 级血小板减少。

首次出现 3 级或 4 级血小板减少的中位时间为 6 周（范围：2 至 88 周），每次出现 3 级或 4 级血小板减少后恢复至 2 级或以下或上次可用值的中位时间为 1.3 周（范围：0.1 至 13 周）。RYTELO 治疗期间会出现 3 级或 4 级血小板减少，48% 的患者在第 1-3 周期出现 3 级或 4 级血小板减少，31% 的患者在第 4-6 周期出现 33% 的患者在第 7-12 周期出现 33% 的患者在第 13 周期及以后出现 24% 的患者。2.5% 的患者出现 3 级或 4 级出血，包括胃肠道出血（1.7%）和血尿（0.8%）。

监测血小板减少症患者是否出血。

开始使用 RYTELO 前、前两个周期每周、此后每个周期前以及根据临床指征监测全血细胞计数。酌情输注血小板。推迟下一个周期并以相同或减少的剂量恢复，或按建议停药。

5.2. 中性粒细胞减少症

根据实验室值，RYTELO 可导致中性粒细胞减少症。在临床试验中，72% 接受 RYTELO 治疗的 MDS 患者出现新的或恶化的 3 级或 4 级中性粒细胞减少。

首次出现 3 级或 4 级中性粒细胞减少的中位时间为 4.6 周（范围：1 至 81 周），每次出现 3 级或 4 级中性粒细胞减少后恢复至 2 级或以下或最后可用值的中位时间为 1.9 周（范围：0 至 16 周）。RYTELO 治疗期间会出现 3 级或 4 级中性粒细胞减少，65% 的患者在第 1-3 个周期出现 3 级或 4 级中性粒细胞减少，35% 的患者在第 4-6 个周期出现 32%，39% 的患者在第 13 个周期及以后出现。发热性中性粒细胞减少发生率为 0.8%，败血症发生率为 4.2%。

监测 3 级或 4 级中性粒细胞减少症患者是否发生感染，包括败血症。

开始使用 RYTELO 前、前两个周期每周、此后每个周期前以及根据临床指征监测全血细胞计数。酌情给予生长因子和抗感染疗法进行治疗或预防。推迟下一个周期并以相同或减少的剂量恢复，或按建议停药。

5.3. 输液相关反应

RYTELO 可引起输液相关反应。在临床试验中，接受 RYTELO 治疗的 MDS 患者中 8% 出现输液相关反应；1.7% 出现 3 级或 4 级输液相关反应，包括高血压危象 (0.8%)。最常见的输液相关反应是头痛 (4.2%)。输液相关反应通常发生在输液期间或输液结束后不久。

按照建议，在输注前至少 30 分钟给患者预先用药苯海拉明和氢化可的松，并按照建议在输注后至少监测患者一小时。按照建议，通过支持治疗和中断输注、降低输注速度或永久停药来处理输注相关反应的症状。

5.4. 胚胎-胎儿毒性

根据动物实验结果，RYTELO 给孕妇服用时可能会对胚胎-胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，在器官形成期给怀孕小鼠服用imetelstat会导致胚胎-胎儿死亡，此时母体暴露量 (AUC) 是推荐临床剂量下人类暴露量的 2.5 倍。应告知孕妇胎儿可能存在的风险。应告知育龄女性在使用 RYTELO 治疗期间以及最后一次服药后 1 周内采取有效的避孕措施。

6. 不良反应

标签其他部分描述了以下具有临床意义的不良反应：

• 血小板减少症

• 中性粒细胞减少症

• 输液相关反应

6.1. 临床试验经验

由于临床试验是在千差万别的条件下进行的，一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。

低风险至中等风险骨髓增生异常综合征

RYTELO 的安全性在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验 (IMerge) 中进行了评估，试验对象为 177 名国际预后评分系统 (IPSS) 低至中等-1 风险 MDS 成年患者，这些患者依赖输血并且复发或对 ESA 治疗有抵抗力或不适合接受 ESA 治疗[见临床研究 (14) ]。安全性人群包括每 4 周接受至少一剂 RYTELO (n=118) 或安慰剂 (n=59) 的患者，剂量为 7.1 mg/kg，静脉输注，每次 2 小时。RYTELO 治疗的中位时间为 8 个月（范围为 0 至 38 个月）；69% 的患者接受 RYTELO 治疗 24 周或更长时间，45% 的患者接受 RYTELO 治疗 48 周或更长时间。

接受至少一剂 RYTELO 治疗的患者中位年龄为 72 岁（范围：44 至 87 岁），其中 77% 的患者年龄为 65 岁及以上，30% 的患者年龄为 75 岁及以上。参与者中 60% 为男性，81% 为白人，7% 为亚洲人，0.8% 为黑人。

接受 RYTELO 治疗的患者中有 32% 出现了严重不良反应。超过 2% 的患者出现了严重不良反应，包括脓毒症 (4.2%)、骨折 (3.4%)、心力衰竭 (2.5%) 和出血 (2.5%)。接受 RYTELO 治疗的患者中有 0.8% 出现了致命不良反应，包括脓毒症 (0.8%)。

15% 的患者因不良反应而永久停用 RYTELO。超过 2% 的患者因不良反应而永久停用 RYTELO，这些不良反应包括中性粒细胞减少症和血小板减少症。

80% 的患者因不良反应而中断服用 RYTELO。超过 5% 的患者需要中断服用的不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和感染。

49% 的患者因不良反应而减少 RYTELO 剂量。超过 2% 的患者需要减少剂量的不良反应包括中性粒细胞减少症和血小板减少症。

最常见的（≥10%，与安慰剂相比，两组之间差异>5%）不良反应，包括实验室异常，是血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、AST 升高、碱性磷酸酶升高、ALT 升高、疲劳、部分凝血活酶时间延长、关节痛/肌痛、COVID-19 感染和头痛。

表 5 总结了 IMerge 中的不良反应。

接受 RYTELO 治疗的患者中，不到 5% 出现了临床相关不良反应，包括发热性中性粒细胞减少症、脓毒症、胃肠道出血和高血压。

表 6 总结了 IMerge 中的实验室异常。

8. 特定人群的使用

8.1. 怀孕

根据动物研究的结果，RYTELO 给孕妇服用时可能会对胚胎-胎儿造成伤害。目前尚无关于孕妇服用 RYTELO 的数据，因此无法评估药物相关风险。在胚胎-胎儿发育毒性研究中，在器官形成期给怀孕小鼠和兔子服用imetelstat会导致胚胎-胎儿死亡，小鼠的母体暴露量约为人类临床推荐剂量暴露量的 2.5 倍。应告知孕妇该药物对胎儿的潜在风险。

8.2. 哺乳

目前尚无关于imetelstat是否出现在人乳中，或 RYTELO 对母乳喂养儿童或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养儿童可能出现不良反应，建议女性在接受 RYTELO 治疗期间以及最后一次服药后 1 周内不要母乳喂养。

8.3. 具有生育能力的女性和男性

根据动物研究的结果，RYTELO 给孕妇服用时可能会对胚胎 - 胎儿造成伤害。

在开始使用 RYTELO 治疗之前，请验证具有生育能力的女性的怀孕状况。

建议有生育能力的女性在使用 RYTELO 治疗期间及最后一次服药后 1 周内使用有效的避孕措施。

根据动物实验结果，RYTELO 可能会损害有生育能力的雌性动物的生育能力。对生育能力的影响是可逆的。

8.4. 儿科用途

RYTELO 对儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

8.5. 老年人使用

在临床试验中接受 RYTELO 治疗的 118 名低风险至中风险 1 型骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者中，91 名 (77.1%) 患者年龄为 65 岁及以上，35 名 (29.7%) 患者年龄为 75 岁及以上。在老年 (≥ 65 岁) 患者和年轻患者之间，安全性或疗效无差异。

11. 描述

RYTELO 注射液含有伊美司他，这是一种用于静脉注射的寡核苷酸端粒酶抑制剂。伊美司他钠是一种白色至灰白色或微黄色的无定形固体粉末。它在冷藏和室温下都可高度溶解于水溶液中，包括 0.9% 氯化钠注射液中。伊美司他钠具有吸湿性。

伊美司他钠药物的化学名称为DNA，d（3'-氨基-3'-脱氧-P-硫代）（TAGGGTTAGACAA），5'-[ O- [2-羟基-3-（十六酰氨基）丙基]硫代磷酸酯]，钠盐。分子式为C 148 H 198 N 68 O 53 P 13 S 13 Na 13（钠盐），相当于分子量为4896 g / mol。游离酸形式的分子式为C 148 H 211 N 68 O 53 P 13 S 13，相当于分子量为4610 g / mol。伊美司他钠的结构式为：

注射用RYTELO（imetelstat）是一种无菌、无防腐剂、白色至灰白色或微黄色冻干粉，可在复溶和稀释后用于静脉输注。每个单剂量小瓶提供 47 毫克imetelstat（相当于 50 毫克imetelstat钠）或 188 毫克imetelstat（相当于 200 毫克imetelstat钠）。在制造过程中可能会添加以下非活性成分：无水碳酸钠（用于 47 毫克制剂）/一水碳酸钠（用于 188 毫克制剂）或盐酸（用于调节 pH 值至 7.0 至 8.5）。

12.临床药理学

12.1. 作用机制

Imetelstat是一种寡核苷酸人类端粒酶抑制剂，可与人类端粒酶 (hTR) 的 RNA 成分的模板区域结合，抑制端粒酶酶活性并阻止端粒结合。

据报道，MDS 和恶性干细胞和祖细胞中端粒酶活性和人类端粒酶逆转录酶 (hTERT) RNA 表达增加。非临床研究表明，imetelstat治疗可导致端粒长度缩短、恶性干细胞和祖细胞增殖减少以及诱导细胞凋亡。

12.2. 药效学

3 级和 4 级血小板减少症

imetelstat暴露量越高，MDS 患者 3 级和 4 级血小板减少症的发生率就越高。

12.3. 药代动力学

Imetelstat血浆几何平均值（变异系数 [CV] %）最大浓度 (C max ) 为 18.3 µM (27.3%)，0 至 28 天浓度-时间曲线下面积 (AUC 0-28 ) 为 114.2 h*µM (43.2%)。Imetelstat在治疗周期之间不会累积。

分布

在 MDS 患者中，单次静脉注射 7.1 mg/kg RYTELO 2 小时后，几何平均分布容积 (CV%) 约为 14.1 L (27.2%)。体外人血浆蛋白结合率大于 94%。

消除

在批准的推荐剂量下， imetelstat几何平均（CV%）表观血浆半衰期约为 4.9 小时（43.2%）。

代谢

预计Imetelstat将被核酸酶代谢为各种长度的核苷酸。

特定人群

在年龄（21 至 87 岁）、性别、种族（81% 白种人、4% 亚洲人、7% 黑人、8% 其他/未知）、轻度至中度肾功能不全（CL cr 30至< 90 mL/min）、轻度肝功能不全（总胆红素 ≤ ULN 和 AST > ULN，或总胆红素 > 1× 至 1.5× ULN 和任何 AST）或中度肝功能不全（总胆红素 > 1.5× 至 3× ULN 和任何 AST）方面，未观察到 imetelstat 药代动力学的临床显着差异。严重肾功能不全（CL cr 15 至 < 30 mL/min）、终末期肾病或严重肝功能不全（总胆红素 > 3× ULN 和任何 AST）的影响尚未确定。

药物相互作用研究

体外研究

CYP 酶：Imetelstat不是 CYP450 酶的抑制剂或诱导剂。

转运系统：Imetelstat是 OATP1B1 和 OATP1B3 的抑制剂。

12.6. 免疫原性

观察到的抗药抗体 (ADA) 发生率高度依赖于检测的敏感性和特异性。检测方法的差异使得无法对下述研究中的抗药抗体发生率与其他研究（包括 RYTELO 研究）中的抗药抗体发生率进行有意义的比较。

在 IMerge 研究的第 2 阶段和第 3 阶段，17% (28/166) 的可评估低风险或中风险 1 型 MDS 患者经检测发现imetelstat抗药抗体呈阳性，在服用 RYTELO 研究药物后，平均发病时间为 38 周，治疗时间平均为 35 周。在产生抗药抗体的研究参与者中，ADA 对 RYTELO 的 PK、安全性或疗效没有显著的临床影响。

13. 非临床毒理学

13.1. 致癌作用、诱变作用、生育能力受损

尚未对imetelstat进行致癌性研究。

体外实验中，伊美司他未在细菌致突变试验（Ames 试验）中表现出致突变性，在用培养的人类外周血淋巴细胞进行的染色体畸变试验中也未表现出致断裂性。在体内小鼠微核试验中，静脉注射剂量高达约 104 mg/kg 时，伊美司他未表现出遗传毒性。

尚未对imetelstat进行生育力研究。一项一般毒理学研究显示，每周一次给予 14.1 mg/kg 剂量，持续 9 个月的雌性猴子出现子宫内膜萎缩。观察到这种影响时，平均暴露量（基于 AUC）约为推荐临床剂量下人类暴露量的 14.4 倍。在 14 周恢复期后，动物中未出现这一现象。

14.临床研究

14.1. 骨髓增生异常综合征（MDS）

RYTELO 的疗效在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验 (IMerge; NCT02598661) 中得到评估，该试验纳入了 178 名符合国际预后评分系统 (IPSS) 低风险或中风险 1 型 MDS 且依赖输血（在随机分组前 16 周内，8 周内需要输注 ≥ 4 个红细胞 (RBC) 单位）的患者。符合条件的患者需要对治疗无反应、失去反应或不适合使用红细胞生成刺激剂 (ESA)；并且绝对中性粒细胞计数为 1.5 × 10 9 /L 或更高，血小板为 75 × 10 9 /L 或更高。如果患者有 del(5q) 细胞遗传学异常或曾接受过来那度胺或低甲基化药物治疗，则不符合条件。

参与者按 2:1 的比例随机分配接受静脉输注 RYTELO（n=118）7.1 mg/kg 或安慰剂（n=60），治疗周期为 28 天，直至病情进展、出现不可接受的毒性或退出研究。随机分组按既往红细胞输血负担和 IPSS 风险组进行分层。所有患者均接受支持性治疗，包括红细胞输血。

入选的 178 名患者中，中位年龄为 72 岁（范围：39 至 87 岁），其中 62% 为男性，80% 为白人，6% 为亚裔，1.7% 为黑人，12% 为其他或未报告。疗效人群的关键基线疾病特征见表 7。

根据达到 ≥ 8 周和 ≥ 24 周 RBC-TI 的患者比例确定疗效， imetelstat组疗效中位随访时间为 19.5 个月（范围：1.4 至 36.2），安慰剂组疗效中位随访时间为 17.5 个月（范围：0.7 至 34.3），RBC-TI 定义为从随机分组到开始后续抗癌治疗（如果有）期间，连续 8 周（56 天）期间和连续 24 周（168 天）期间未输注红细胞。疗效结果总结于表 8。

16. 如何供应/储存和处理

如何供应

注射用RYTELO（imetelstat）是一种不含防腐剂的白色至灰白色或微黄色冻干粉，可用作以下药物：

贮存

将小瓶放入原包装箱，在 2°C 至 8°C (36°F 至 46°F) 的温度下冷藏保存。

不要冻结。

17. 患者咨询信息

建议患者阅读 FDA 批准的患者标签（用药指南）。在使用 RYTELO 治疗之前和治疗期间与患者讨论以下内容。

血小板减少

告知患者服用 RYTELO 可能存在血小板减少的风险，治疗期间将定期监测血细胞计数，并根据需要延迟或减少 RYTELO 剂量。指导患者如果出现血小板减少的体征或症状（如异常出血或瘀伤），应立即通知医疗保健提供者。

中性粒细胞减少症

告知患者服用 RYTELO 可能引起中性粒细胞减少症，治疗期间将定期监测血细胞计数，并可能根据需要延迟或减少 RYTELO 剂量。指导患者如果出现中性粒细胞减少症的体征或症状（如发烧或感染），应立即通知医疗保健提供者。

输液相关反应

告知患者，在使用 RYTELO 治疗期间可能会发生输液相关反应，每次输液前都会给予预先用药。输液后，医疗保健提供者将对患者进行至少一小时的监测。

告知患者，如果发生输液相关反应，其医疗保健提供者可能决定减慢 RYTELO 给药速度或停止输液。

胚胎-胎儿毒性

建议孕妇和育龄女性注意胎儿的潜在风险。建议育龄女性在怀孕或即将怀孕时告知其医疗保健提供者。建议育龄女性在使用 RYTELO 治疗期间以及最后一次服药后 1 周内采取有效的避孕措施。

哺乳

建议女性在使用 RYTELO 治疗期间及最后一次服药后 1 周内不要母乳喂养。

制造商：
Geron Corporation
919 E. Hillsdale Blvd., Suite 250
Foster City, CA 94404

制造商（188 毫克小瓶）：
Catalent Indiana, LLC
1300 S Patterson Drive
Bloomington, IN 47403

制造商（47 毫克小瓶）：
Patheon Italia, SpA
2° Trav. SX Via Morolense, 5
03013 Ferentino (FR), 意大利

GER005-01