2024年9月13日-17日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大召开。该盛会将汇聚最前沿、热门、重磅的临床研究，通过口头报告、壁报展示以及研讨会等形式为全球肿瘤学者带来一场学术盛宴。其中，HIMALAYA试验在本次大会上披露了5年总生存（OS）结果数据1，引发全球肝癌学者的广泛关注，也为晚期肝细胞癌（HCC）患者带来更多长期生存的希望。为此，我们特邀国际著名临床肿瘤学家、该研究的中国主要研究者——中国药科大学附属南京天印山医院的秦叔逵教授予以点评。
- 秦叔逵 教授 -
中国药科大学附属南京天印山医院学术顾问
中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家
亚洲临床肿瘤学联盟 （FACO）前任主席和现任常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会(ACOS)常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长
HIMALAYA研究是首个获得阳性结果的双免联合一线治疗uHCC的III期研究
肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一。中国肝癌的发病人数和死亡人数均接近全球的一半，居世界首位2，每年的肝癌初诊患者中人数晚期比例高，可手术患者不足30%3，治疗困难、生存期短5年生存率仅14.1%4。近年来，免疫检查点抑制剂在中晚期肝细胞癌系统治疗中取得突破性进展。HIMALAYA研究是全球首个获得阳性结果的双免联合一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的III期临床研究5，该研究创新性使用单次高剂量Tremelimumab (CTLA-4单抗)联合常规剂量度伐利尤单抗（STRIDE）方案（图1），两者分别通过阻断淋巴结T细胞激活信号的抑制，减少肿瘤微环境中程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）相互作用，恢复肿瘤免疫。
图1 HIMALAYA研究设计
*图片来源为2022 ASCO GI会议幻灯
HIMALAYA研究在2022年ASCO GI大会首次公布了阳性结果，全文刊登在NEJM Evidence期刊中5。与索拉非尼组相比，STRIDE组的中位生存期（OS）达到16.4个月，而索拉非尼组中位OS为13.8个月，死亡风险降低了22%。在36个月时，STRIDE组的OS率为30.7%，显著高于索拉非尼组的20.2%；STRIDE组的客观缓解率（ORR）较对照组提升了3倍（20.1% vs. 5.1%）。此后，HIMALAYA研究随访结果进一步更新，2024年Annals of Oncology期刊上公布的结果显示，STRIDE方案组患者的4年OS率为25.2%，显著高于索拉非尼组的15.1%6。此外，在安全性方面，STRIDE方案的整体耐受性良好。根据HIMALAYA研究，STRIDE方案已被美国FDA、欧盟和日本批准用于治疗uHCC患者，并被多部国内外指南推荐7,8。
HIMALAYA研究亚组人群分析，中国人群显著获益，不同病因HCC患者均有临床获益
除了整体人群，HIMALAYA研究也探索了不同亚组的生存获益情况。
HIMALAYA研究共纳入141例中国香港和台湾地区患者，其中STRIDE方案组56例，度伐利尤单抗组42例，索拉非尼对照组43例。结果显示，中位OS长达29.4个月，死亡风险降低56%，3年OS率达到49.2%9，提示中国人群接受STRIDE方案治疗，相比于全球人群，生存获益可能更大。此外，HIMALAYA研究亚洲亚组结果近期在Journal of Hepatology期刊上发布，在中国亚组中，STRIDE组的ORR（33.9%）也显著高于亚洲亚组（28.2%）或全球人群（20.1%）10。
众所周知，病毒病因学对HCC临床治疗结果是否有影响也是临床关注的焦点。HIMALAYA研究探索了HBV、HCV或非病毒性HCC患者的STRIDE方案、度伐利尤单抗单药和索拉非尼三种方案的疗效及安全性，该结果在2024 APPLE会议中公布。结果显示，无论患者HCC的病因为病毒性或非病毒性，接受STRIDE方案治疗均具有临床获益11。
HIMALAYA研究最新结果惊艳亮相ESMO，STRIDE方案组5年OS率翻倍！
本次ESMO会议上公布了HIMALAYA研究的5年OS结果数据1，并通过OS、5年OS率、根据疾病控制（DC）的OS、肿瘤大小变化、缓解深度（DpR）等多项肿瘤反应指标评估了生存情况。这是目前不可切除HCC治疗领域中首个报道5年OS率的临床研究，具有十分重要的临床意义1。
最新数据表明，STRIDE组的患者长期获益更为显著。5年总生存率（OS）达到19.6%，而索拉非尼组为9.4%，相较于索拉非尼，STRIDE方案在一线治疗不可切除HCC时的5年OS率翻倍（表1）。STRIDE组的死亡风险较索拉非尼组进一步降低，OS危险比（HR）为0.76（95%置信区间[CI]，0.65-0.89）。此外，达到疾病控制的患者中，STRIDE组的5年OS率提升至28.7%，显著高于索拉非尼组的12.7%。尤为值得注意的是，STRIDE组肿瘤缩小≥G2（>25%）的患者的5年OS率高达50.7%，即超过半数的STRIDE组患者在5年时仍存活，这是非常令人鼓舞的结果。在安全性方面，STRIDE组的治疗相关严重不良事件（SAE）发生率与之前分析结果一致，无显著变化。
表1 HIMALAYA研究的OS结果
新标杆，新征程，免疫治疗为HCC患者带来更多长期生存希望
HIMALAYA研究STRIDE方案达到了前所未有的5年OS率，并且在包括DC和DpR在内的多个肿瘤反应评估中均观察到OS的改善，为双重免疫检查点抑制的临床益处提供了传统治疗反应评估标准之外的新见解1。HIMALAYA研究结果不仅夯实了免疫疗法在肝癌一线治疗中的重要地位，也树立了不可切除肝癌治疗领域的新标杆。
以免疫治疗为基础的系统治疗改变了HCC的治疗格局，为HCC患者特别是我国HCC患者带来了新的希望。未来需要探索可以有效预测患者疗效的生物学标志物，识别免疫治疗的优势人群，通过免疫联合其它治疗方式等进一步提高治疗疗效，以及优化治疗相关AE的预防与管理等等。期待将来STRIDE方案在肝癌一线治疗中的应用，丰富临床治疗选择，为HCC患者带来临床疗效和生活质量的获益，助力肝癌五年生存率的提升！
编辑：Arrival
审校：Robert
排版：Yian
执行：Babel
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