前言
MET扩增与肿瘤的侵袭性、晚期临床分期以及不良预后密切相关。临床试验数据也一致表明，MET扩增的晚期NSCLC患者可从MET抑制剂治疗中获益。在2024年世界肺癌大会（WCLC）中，一项聚焦于NGS检测MET扩增的“起跑线”优化的研究，探索了组织NGS检测MET 扩增的统一阈值，为后续MET扩增NSCLC精准治疗奠定了良好基础。值此，医脉通特邀广东省人民医院吴一龙教授和暨南大学附属第一医院刘思阳博士解读并点评该研究，以期为MET扩增的精准诊疗提供方向和参考。
研究背景
目前，NGS检测NSCLC患者中的MET基因扩增阳性阈值缺乏统一标准。优化MET 基因拷贝数（GCN）阈值可以更好地识别那些可能从MET靶向治疗中获益的患者，从而优化治疗决策。
研究方法
该项多中心联合研究纳入两个队列以进行训练和验证。在训练队列中，以FISH作为参考，使用五种NGS panel来检测MET基因拷贝数。利用ROC分析来确定具有100%特异性和可接受的敏感性的最佳阈值。该结果在一个独立的验证队列中进行了验证，以探索MET基因扩增与NSCLC患者MET抑制剂疗效之间的相关性。
研究结果
研究结果显示，训练队列（n=21）和验证队列（n=29）中患者的临床和病理特征相似。在训练队列中，综合5家NGS检测panel分析，ROC确定MET GCN的最佳阈值为6.55（vs. FISH GCN 5），曲线下面积（AUC）为0.9，准确率为85.7%。分别分析5家NGS panel与FISH具有一致性，准确率为75.0%~85.7%，性能良好。在验证队列中，NGS也表现出良好的性能，准确率为79.3%。MET GCN ≥ 6.55的患者与MET GCN < 6.55的患者相比，具有更长的中位PFS。NGS检测MET基因扩增的最佳阈值（MET GCN ≥ 6.55）作为独立的预后因素，与显著的PFS获益相关。此外，以FISH的MET GCN 10为阳性标准，探索得出NGS MET GCN最佳阈值为8.63。
图1.（A）ROC曲线展示NGS检测MET基因扩增的性能；（B）不同MET GCN阈值区分MET+与MET-患者的特异性、敏感性和准确性；（C）ROC曲线显示在验证队列中，NGS检测的最佳阈值为6.55；（D）Kaplan-Meier曲线显示，在NGS检测下MET GCN≥6.55（阳性）的患者接受MET靶向治疗后的无进展生存期长于MET GCN<6.55（阴性）的患者；（E）直方图显示，通过NGS分组，MET阳性患者的临床缓解优于MET阴性患者。
研究结论
总而言之，该研究探索得出组织NGS检测MET基因扩增最佳阈值为6.55，符合该阈值的MET基因扩增阳性患者可从靶向治疗中获得良好的生存获益。然而，未来仍需更多的研究进一步证实这些结果。
吴一龙教授点评
吴一龙教授
广东省人民医院
MET扩增作为NSCLC的一个潜在治疗靶点，正逐步成为研究和实践的焦点。目前研究表明，MET扩增的晚期NSCLC患者可从MET抑制剂治疗中获益2-4。因此，MET扩增的精准检测至关重要。通过明确患者携带的基因突变，可以对患者的预后、治疗反应等起到一定预测作用，进而针对性给予综合性、个体化精准治疗。
NGS是检测MET扩增的常用手段之一。然而，由于MET扩增以连续变量形式呈现，不同实验室在检测平台、NGS panel设计、数据分析流程、生物信息学算法等方面存在差异，目前对NGS检测NSCLC患者中的MET基因扩增阳性阈值尚缺乏统一标准。MET GCN这一阈值范围广泛，从2.3到10不等，不同研究根据各自的背景和目的采用了不同的标准5。例如，TATTON研究2采用GCN ≥ 5作为阈值，NCT01610336研究3则设定为GCN ≥ 2.3，INSIGHT 2研究4则定义为GCN ≥ 6，这些差异凸显了在解读和应用MET扩增研究结果时需考虑的具体情境和限制。本研究探索得出组织NGS检测MET基因扩增最佳GCN (参考肿瘤细胞含量) 阈值为6.55，这为组织NGS检测MET基因扩增提供了统一的、标准化的阈值，有助于推动临床实践的标准化和规范化。
随着精准医学的发展，临床治疗越来越依赖于分子病理学的精确诊断和靶向治疗标志物的检测，MET精准诊疗的发展方向也迈向了新高度。未来，期待进一步提高MET扩增检测试剂如组织NGS、血液NGS及ddPCR试剂的特异性和灵敏度，以便更好地鉴别从靶向治疗中获益的患者。再者，通过开发多组学如基因组、转录组、蛋白质组等联合分析，以更深入地理解MET扩增在NSCLC中的分子机制，同时识别出与MET扩增共存的其他驱动基因或信号通路改变，为制定个性化治疗方案提供依据。同时，期待开发新型MET靶向药物、联合治疗方案。此外，加强临床与病理学的紧密合作至关重要。通过跨学科交流与合作，共同推动MET扩增相关研究和治疗实践的深入发展，旨在为患者提供更加精准、有效的治疗策略。
刘思阳博士点评
刘思阳博士
暨南大学附属第一医院
MET扩增是EGFR-TKI治疗耐药后旁路激活途径中常见的耐药机制。MET通路与表皮生长因子超家族成员间存在广泛的相互作用，MET扩增通过持续激活EGFR下游的信号通路（如PI3K-AKT-mTOR通路、RAS-RAF-MEK-ERK通路），进而促进肿瘤细胞的增殖，抑制其凋亡6。随着肿瘤临床治疗愈发强调“精准”，MET扩增检测亦随之愈发受到临床重视与关注。目前中国临床肿瘤学会（CSCO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）等国内、外学协会指南7,8，均已将MET扩增列入了晚期NSCLC的推荐检测项目。
目前针对MET扩增的检测方法主要包括荧光原位杂交（FISH）和二代测序（NGS）。FISH是目前临床中对于MET扩增检测的“金标准”，NGS因其能够同时检测多种基因变异类型而备受青睐，但目前其成熟度不高，需要进一步临床验证。一项研究评估了NGS与FISH在中国NSCLC患者中MET扩增检测一致性，研究数据初步证实了组织NGS在NSCLC患者MET扩增检测中与FISH检测具有高度的一致性9。
然而，目前对NGS检测NSCLC患者中的MET基因扩增阳性阈值尚缺乏统一标准。本研究中，研究人员探索得出组织NGS检测MET基因扩增最佳阈值为6.55，符合该阈值的MET基因扩增阳性患者可从MET靶向治疗中获得良好的生存获益。无独有偶，一项研究也发现，在MET 基因拷贝数≥6.55 阈值下，组织NGS对于MET局部扩增检测表现出可接受的敏感性和特异性10。然而，未来仍需更多的研究进一步证实这些结果。相信未来随着更多研究数据的公布，以NGS为代表的新型分子检测方法或可成为临床实践过程中帮助医生给予患者“精准”诊疗的基石。
专家简介
吴一龙 教授
肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者
中国医师协会（CMDA）副会长
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2023年临床医学领域全球高被引科学家
刘思阳 博士
医学博士，副研究员
暨南大学附属第一医院，在站博士后
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG），临床研究医学官
广东省医师协会临床试验专业委员会， 常委兼秘书
中国临床肿瘤协会(CSCO)肿瘤生物标志物分会，委员
广东省转化医学学会肿瘤学分会，委员
临床肿瘤学杂志(JCO)中文版肿瘤标志物专刊，编委
已发表SCI论文30余篇，包括Nature Medicine, Journal of Hematology and Oncology 等。主持国家自然科学基金青年基金、中国博士后基金、CTONG英才计划等
本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-143828，过期日期：2024-10-13
撰写：Axsean
审校：Axsean
排版：Yian
执行：Babel
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