前言
RET基因融合是重要的非小细胞肺癌（NSCLC）少见驱动基因变异类型之一，在东西方NSCLC患者中的占比均为1-2%左右[1]。近些年来，针对RET基因融合阳性晚期NSCLC的精准治疗探索取得了众多突破性成果，塞普替尼是全球首款获批用于RET基因融合阳性晚期NSCLC的高选择性RET抑制剂[2]。塞普替尼自2016年EORTC大会发表临床前数据[3]，2017年开始人体临床研究的布局[4]，从LIBRETTO-001 I/II期单臂研究[5-9]再到LIBRETTO-431 III期随机对照研究 [10-13] ，建立了晚期RET基因融合阳性NSCLC靶向治疗的完整证据链。塞普替尼在RET基因融合阳性NSCLC领域关键研究两次荣登《新英格兰医学杂志（NEJM）》[6,11]，并多次重磅亮相国际肿瘤学大会。基于此，本文将对其关键研究数据进行梳理，以便读者更好了解塞普替尼。
图1. NSCLC领域塞普替尼相关研究数据公布时间线（以上信息均来自相关文献/壁报截图）
塞普替尼研究数据历经6年数次更新，
持续印证其有效性和耐受性兼优
LIBRETTO-001 I/II期研究是首个评估塞普替尼在RET变异实体瘤中应用价值的临床试验，于2017年5月正式启动[4]，并于2018年ASCO年会公布了塞普替尼治疗RET阳性实体瘤I期试验的研究数据，展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性[5]。基于该研究，塞普替尼2018年9月被FDA授予突破性疗法认定[17]，并于2020年5月经FDA加速批准上市[2]，成为全球首个获批用于治疗RET基因融合阳性晚期NSCLC的高选择性RET抑制剂。
2020年8月，LIBRETTO-001研究全文重磅登顶《NEJM》[6]；2022年9月，《临床肿瘤学杂志（JCO）》发表LIBRETTO-001研究更大样本量更长随访的更新数据[8]；2024年ELCC大会，LIBRETTO-001研究发布了最终分析结果，247例既往接受过铂类化疗的RET基因融合阳性晚期NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达61.5%，中位无进展生存期（mPFS）达26.2个月，中位总生存期（mOS）达47.6个月；69例初治患者的ORR高达82.6%，mPFS达22个月，mOS未达到，超半数患者（52.3%）实现超5年生存（图2），力证塞普替尼在RET基因融合阳性晚期NSCLC中具有持久获益[9]。此外，中国桥接试验LIBRETTO-321研究同样证实，中国人群与LIBRETTO-001研究全球人群获益一致[14]，基于塞普替尼的两项研究数据，2022年9月NMPA批准塞普替尼用于RET基因融合阳性晚期NSCLC的全线治疗[18,19]。
图2. LIBRETTO-001研究铂类经治人群和初治人群的PFS和OS分析[9]
为夯实塞普替尼在RET基因融合阳性晚期NSCLC一线治疗中的确证性获益，III期随机对照研究LIBRETTO-431应运而生。LIBRETTO-431研究作为首个头对头比较靶向治疗与化疗±免疫方案一线治疗RET基因融合阳性晚期NSCLC的III期临床试验，达到主要终点。2023年ESMO大会报告了其中期分析结果[10]，全文同步发表在《NEJM》[11]。数据显示，在一线治疗ITT–帕博利珠单抗人群（ITT人群占比81%）中，塞普替尼较化免联合方案mPFS实现翻倍（24.8 vs 11.2个月），疾病进展或死亡风险显著降低53.5%（HR=0.465，95% CI 0.309- 0.699；P<0.001）；ITT人群得到同样的结果（24.8 vs 11.2个月；HR=0.482，95%CI 0.331-0.700；P<0.001）（图3）[10]。在肿瘤应答方面，塞普替尼相比对照组在ITT–帕博利珠单抗和ITT人群的ORR分别为84% vs 65%以及84% vs 63% [11]。
图3. LIBRETTO-431研究ITT–Pembrolizumab人群和ITT人群的PFS分析[10]
在安全性方面，各研究均显示，塞普替尼治疗RET基因融合阳性晚期NSCLC整体耐受性良好。常见AE为水肿、口干、腹泻、转移酶升高、高血压等，需要关注的≥3级AE主要为高血压，转氨酶升高，QT间期延长等，绝大多数AE可控可管理[9,11]。
塞普替尼可预防脑转移的发生，且颅内
病灶实现高缓解和长PFS双重获益
约50%的RET基因融合阳性晚期NSCLC最终会发生CNS转移[20]，出现CNS转移的NSCLC患者自然生存期仅为1-2个月[21]。临床前研究显示，塞普替尼在RET基因融合阳性小鼠肿瘤模型中较空白对照以及MKI帕纳替尼展现出较高的颅内活性[22]。
2021年6月，LIBRETTO-001研究在《Clin Cancer Res》详细报告了塞普替尼治疗RET基因融合阳性晚期NSCLC的颅内疗效数据[7]。2022年9月，《JCO》更新的更大样本量数据显示，塞普替尼在106例基线伴CNS转移人群的中位颅内PFS长达19.4个月；在178例基线无CNS转移的患者中，2年颅内进展概率仅为0.7%[8]。2024 ELCC最终分析中报告的26例基线可测量CNS病灶人群的数据显示，塞普替尼治疗颅内ORR可达84.6%，26.9%实现颅内完全缓解，CNS DCR达100%，中位CNS DoR为9.36个月[9]。此外，LIBRETTO-321研究报告的中国人群颅内疗效与LIBRETTO-001研究获益一致[15]。
LIBRETTO-431研究在2024 ASCO年会详细报告了其CNS结果[12]，全文同步见刊于《JCO》[13]。数据显示，在CNS-帕博利珠单抗人群中，150例无CNS转移患者接受塞普替尼和化免联合方案的12个月CNS进展累积发生率（CIR）分别为1.1%和14.7%；42例CNS转移患者的12个月CIR分别为25.7%和33.3%，提示塞普替尼可有效控制CNS转移。此外，在42例CNS转移的CNS-帕博利珠单抗人群中，塞普替尼一线治疗的颅内ORR明显高于对照组，分别为81% vs 57.1%，重复出其稳定的颅内缓解数据[13]。
经塞普替尼治疗后寡进展患者
可持续从塞普替尼治疗中获益
对于塞普替尼耐药后的治疗，临床医生会根据疾病进展模式的不同而选择后续的治疗方案。2024 ELCC大会报告了LIBRETTO-001研究中疾病进展后继续接受塞普替尼治疗的80例患者的探索性事后分析结果。
数据显示，在80例塞普替尼进展的患者中，57例为寡进展（进展病灶≤5），23例为广泛进展。80例患者疾病进展后继续行塞普替尼治疗的中位持续治疗时间为5.9个月，其中寡进展患者为9.8个月，特别是1-2个病灶寡进展患者可达14.6个月，而广泛进展患者仅为3.8个月（图4）。此外，8例仅CNS进展的患者继续塞普替尼治疗的中位持续治疗时间为7.5个月，68例仅颅外病灶进展的患者为6.4个月[16]。对于寡进展患者，以上研究提示，寡进展后继续应用塞普替尼治疗或可持续获益。对于广泛进展患者，目前后续治疗仍主要参考晚期无驱动基因NSCLC的治疗策略[23]。
图4. 寡进展和广泛进展患者继续进行塞普替尼治疗的持续时间分析[16]
塞普替尼耐药机制探索持续进行中
目前关于高选择性RET抑制剂的耐药机制研究尚不透彻，但已有临床证据揭示这类治疗的部分获得性耐药机制[24,25]。RET抑制剂的获得性耐药机制也分为“on-target”, “off-target” 以及未知耐药[24]。2023年ASCO年会发布了RETgistry初始数据报告，来自89例RET抑制剂（71例接受塞普替尼）经治耐药的RET变异晚期NSCLC和甲状腺癌患者的105个活检时间不同的组织或血液样本分析显示，13%的样本检出获得性RET突变，以G810X为主（10%）；44%检出潜在off-target耐药突变，其中以MET扩增（12%）更为常见（图5）[24]。
图5. RET-TKI耐药机制[24]
针对塞普替尼耐药机制的前期探索结果与RETgistry初始数据报告结果类似。一项发表在《Nat Commun》的研究收集了LIBRETTO-001中72例接受塞普替尼治疗的患者的肿瘤活检和血浆cfDNA样本，旨在分析塞普替尼的耐药性演变。研究显示，在18例可评估的经塞普替尼治疗进展的患者中，3例患者检出获得性RET突变，其中两例患者出现G810C/S溶剂前沿突变；7例患者检出off-target耐药突变，包括KRAS (G12A/R/V，G13D，A59del)，NRAS (G13D，Q61R)， BRAF激活突变、MET扩增或FGFR1扩增[25]。目前，对于塞普替尼经治耐药的患者，其后续的精准治疗方案仍有待进一步探索，相信随着后续更多高质量研究的不断探索，RET-TKI的耐药问题能够得到更好解答。
小 结
塞普替尼从II期单臂研究到III期随机对照研究，保持了一致的有效性和耐受性，明确了塞普替尼在RET基因融合阳性晚期NSCLC中的一线靶向治疗地位，并成功纳入了NCCN[26]和CSCO指南[23]，为晚期RET基因融合阳性NSCLC患者带来了全新的靶向治疗选择。
更多信息请参考：
塞普替尼胶囊说明书：https://upload.medlive.cn/medlive/20240823/nmpa.html
审批编号：PP-SE-CN-0063
审批完成日期：2024-09-03
编辑：Shirley
审校：Shirley
排版：Yian
执行：Uni
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