神经内分泌癌（NEC）是一种罕见的异质性肿瘤，由于其发病率较低，在大众中知名度并不高，但NEC临床表现复杂，具有高侵袭性，生存预后极差，亟需引起重视。NEC可发生于多种器官，其中肺是NEC最为常见的原发部位。近些年来，虽然肺癌诊疗领域取得了突飞猛进的发展，但肺NEC的整体生存状况仍有待改善。基于此，医脉通特邀上海市胸科医院艾星浩教授就肺NEC相关话题进行深度访谈，带您深入了解肺NEC的疾病概况、治疗现状与发展趋势。

不容忽视：肺NEC发病率呈逐渐上升趋势，患者群体值得关注

NEC是一类侵袭性极强的异质性肿瘤，属于神经内分泌肿瘤（NEN）家族¹。NEC可发生于多种器官，其中90%左右原发于肺部¹。肺NEC包括小细胞肺癌（SCLC）以及肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC-L），两者均预后不佳。在2021版世界卫生组织（WHO）肺神经内分泌肿瘤分类中，两者均被定义为高级别低分化NEN。

据2022世界卫生组织（WHO）报告的癌症统计数据显示，肺癌在全球和中国范围内的发病率和死亡率均高居恶性肿瘤首位，其中2022全球肺癌新发病例近250万例，仅中国肺癌的新发病例便达到106万例²^,³，为我国的医疗卫生体系带来了极大的疾病负担。从肺癌构成来看，SCLC约占肺癌的15%，LCNEC-L则更为罕见，在肺癌中仅占比2-3% ⁴。从发病趋势来看，一项基于中国人群开展的研究显示，1998 - 2018年北京市NENs发病率呈现上升趋势，由1.07/10万上升至3.53/10万，整体发病率提升约3倍，其中新发病例以SCLC & LCNEC-L为主（74.46%），两者整体发病率同样呈上升趋势⁵。基于美国SEER数据库进行的一项研究同样显示，近几十年来LCNEC-L的发病率呈上升趋势，LCNEC-L 1975-1999年的年龄校正发病率为0 / 10万人（或由于认识不足），2019年增加至0.31 / 10万人，LCNEC-L发病率增加的部分原因可能归因于对其认识的提高⁴。

从生物学行为上来讲，肺NEC 具有高度侵袭性，Ki-67指数约在60%以上，肿瘤细胞增殖较为旺盛。因此，与非小细胞肺癌（NSCLC）相比，肺NEC患者生存期更短，且缺乏有效的治疗选择。鉴于肺癌巨大的患病基数，肺NEC人群依旧值得高度关注，需要重视对该类人群的诊断、治疗、以及新型药物的研发。

“顽固”癌症：肺NEC初诊多已广泛转移，生存预后极差，难觅有效靶点

SCLC和LCNEC-L同为肺内NEC，在疾病特征和患者特征等方面表现出许多相似性。在患者特征方面，吸烟是肺NEC主要的风险因素，肺NEC常见于中老年吸烟男性。由于肺NEC具有极强的侵袭性，因此约2/3的患者在初始诊断时已进展为晚期/广泛期疾病，可能伴有一个或多个转移灶，常见转移部位包括淋巴结、骨、肝和脑⁴。其中，晚期LCNEC-L的诊断由于临床小样本的限制而面临更大的挑战，进一步提升诊断手段以及加强与病理科医生的合作或可提高LCNEC-L基于临床小活检标本的诊断率。

从预后来讲，SCLC和LCNEC-L两者预后极差，5年OS率分别为＜15%和15-25%⁴。而对于初始诊断时疾病分期靠后和转移病灶数量较多的肺NEC患者，其生存期进一步缩短，广泛期SCLC患者和晚期转移性LCNEC-L患者的中位OS仅为1年左右，5年OS率进一步降低至0-5%⁴⁻⁶。因此，关于SCLC和LCNEC-L的治疗策略仍有较大的提升空间。

近年来，多篇研究从基因组学层面揭示肺NEC的疾病特征，试图为SCLC和LCNEC-L的治疗策略提供新的思路。研究提示SCLC中普遍存在TP53（75%-90%）和RB1（60%-90%）双等位基因失活⁷，且由于SCLC通常缺乏肺癌常见的驱动基因突变，进而限制了经典肺癌靶向药物在SCLC的应用。对于LCNEC-L，有学者提出可以根据其分子特征将其进一步细分为SCLC-Like型、NSCLC-Like型和极少的Carcinoid-Like型，但这些分子分型与不同治疗方案疗效的关联性仍有待进一步明确⁸。与SCLC不同的是，少部分LCNEC-L中可能表现出类似于典型腺癌中观察到的特征性分子变化，包括EGFR突变、ALK融合、RET融合、亦或是NTRK融合。在我们目前接触到的病例当中，有两例LCNEC-L合并RET融合和NTRK融合的患者。然而，虽然LCNEC-L患者可能携带常见的驱动基因改变，但目前已经获批的靶向药物用于该部分LCNEC-L的治疗疗效能否比肩NSCLC仍待明确。

陷入瓶颈：ES-SCLC及晚期LCNEC-L的临床治疗选择局限，亟待更强改善

目前，晚期肺NEC的治疗选择仍较为局限。ES-SCLC当前的一线标准方案为含铂化疗联合免疫治疗，多项大型III期研究显示，接受免疫联合化疗一线治疗的ES-SCLC患者中位OS约为12.3-15.8个月，中位PFS约为4.8-5.8个月⁹。ETER701研究在化免联合的基础上进一步加用抗血管生成药物安罗替尼用于ES-SCLC的一线治疗，四药联合的中位OS达到19.32个月，中位PFS为6.93个月，但不良事件发生率也相应提高⁹。总体而言，尽管目前ES-SCLC患者一线治疗拥有免疫治疗的加持，但ES-SCLC总生存期仍仅为1年多，较化疗时代的生存状况虽有显著改善，但整体提升幅度仍较为有限。且半数患者在半年内即会出现疾病进展或死亡，复发SCLC的治疗选择则更为有限，二线治疗以化疗为主，包括拓扑替康、芦比替定等，进一步接受化疗治疗后的中位OS仅为4-5个月⁹。三线及以上治疗首选安罗替尼，中位OS为7.3个月；也可选用免疫单药治疗，中位OS也仅为半年左右⁹。因此，为助力患者实现更长生存，需积极探索ES-SCLC的治疗新模式/新药物以寻求新的突破。

相比与广泛期SCLC，晚期LCNEC-L患者治疗策略的选择仍存在争议。对于晚期初治患者，目前指南推荐LCNEC-L以SCLC或NSCLC化疗方案进行治疗，免疫检查点抑制剂在LCNEC-L中的一线应用价值仍有待探索。对于晚期经治患者，LCNEC-L的治疗选择更为有限，虽然有小样本回顾性研究提示免疫治疗可能是晚期LCNEC患者的一种有效选择¹⁰，但其疗效数据并未十分令人满意。因此，对于晚期LCNEC-L的治疗策略仍有较大提升空间。

力求突破：ES-SCLC及晚期LCNEC-L新型治疗探索前景广阔，DLL3或成为破局者

针对肺NEC的临床治疗现状，ES-SCLC和晚期LCNEC-L均需积极探寻新的治疗突破。对于ES-SCLC，除免疫联合化疗外，一些新的联合方案的探索值得我们关注，目前免疫+化疗+抗血管四药联合模式已在ES-SCLC一线治疗中展现出OS的进一步提高，因此，未来在化免联合的基础上进一步联用其他系统治疗药物或可进一步延长患者生存期。

此前，有国外研究者基于关键转录调控因子ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1的表达差异将SCLC分为SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P、SCLC-I四种亚型。其中炎症型SCLC（SCLC-I亚型）较其他亚型SCLC的总免疫浸润更高，在免疫联合化疗治疗中可能获益更佳¹¹。其他三种亚型的SCLC或可探索更为有效的新型方案以改善患者生存状况，例如，SCLC-P亚型或可应用PARP抑制剂，SCLC-N亚型或可应用AURK抑制剂等¹²。因此，在未来SCLC或可与NSCLC一样实现基于不同分子分型的精准治疗。

此外，DLL3在肺NEC中也是一个值得关注的靶点。有研究显示，DLL3作为Notch信号通路的抑制性配体，在NEC细胞表面特异性表达。其中，DLL3在85%-94%的SCLC细胞表面异常表达¹³；与SCLC相似，DLL3在37%-80%¹⁴⁻¹⁷的LCNEC-L中也具有异常表达。但DLL3在正常细胞表面几乎没有表达。因此，这使得DLL3作为潜在肺NEC特异性靶点的同时能够从理论上降低药物的毒副作用。近年来，DLL3靶向药物因其在前期临床试验中展现出的良好疗效，成为备受关注的新药研发靶点。其中，DLL3/CD3双抗BI 764532的首项人体试验在SCLC之外同时纳入了LCNEC-L患者，并在这两类肺NEC患者中均展现出令人鼓舞的疗效¹⁸。因此，以BI 764532为代表性的DLL3靶向T细胞衔接器在多种NEC亚型中的应用探索值得期待。

除系统治疗手段外，关于局部治疗的探索同样值得关注。例如，II期MATCH研究探索了ES-SCLC一线化免联合诱导开始阶段同步进行低剂量放疗（LDRT）治疗的有效性，该联合模式展现出良好疗效，提示化免联合局部治疗或可助力患者获益更大化¹⁹。

在未来，相信随着更多新型药物的不断入局以及创新联合模式的探索，针对肺NEC有望建立新的SoC，重塑当前治疗格局，届时肺NEC患者也有望迎来治疗的春天。

参考文献（向上滑动查看）：

1. Sara Stumpo, Maria Giovanna Formelli, Irene Persano, et al. Extrapulmonary Neuroendocrine Carcinomas: Current Management and Future Perspectives. J Clin Med. 2023 Dec 15;12(24):7715.

2. https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/900-world-fact-sheet.pdf

3. https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/160-china-fact-sheet.pdf

4. Liling Huang, Yu Feng, Tongji Xie, et al. Incidence, survival comparison, and novel prognostic evaluation approaches for stage iii-iv pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma and small cell lung cancer. BMC Cancer. 2023 Apr 5;23(1):312.

5. Yujia Chi, Shuo Liu, Jianwei Zhang, et al. Epidemiological characteristics of neuroendocrine neoplasms in Beijing: a population-based retrospective study. BMC Public Health. 2024 May 24;24(1):1396.

6. Byers Lauren Averett, Rudin Charles M, Small cell lung cancer: where do we go from here? [J] .Cancer, 2015, 121: 664-72.

7. Petty W Jeffrey, Paz-Ares Luis, Emerging Strategies for the Treatment of Small Cell Lung Cancer: A Review.[J] .JAMA Oncol, 2023, 9: 419-429.

8. Rekhtman Natasha ,Pietanza Maria C, Hellmann Matthew D et al. Next-Generation Sequencing of Pulmonary Large Cell Neuroendocrine Carcinoma Reveals Small Cell Carcinoma-like and Non-Small Cell Carcinoma-like Subsets.[J] .Clin Cancer Res, 2016, 22: 3618-29.

9. 中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南，2024版.

10. LEVRA MG, MAZIERES J, VALETTE CA, et al. p1. 07-012 efficacy of immune checkpoint inhibitors in large cell neuroendocrine lung cancer: Results from a french retrospective cohort. Topic: drug treatment alone and in combination with radiotherapy.J Thoracic Oncol, 2017.12(1):S702-S703.

11. Gay Carl M, Stewart C Allison, Park Elizabeth M, et al. Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities.[J] .Cancer Cell, 2021, 39: 346-360.e7.

12. Saida Yu, Watanabe Satoshi, Kikuchi Toshiaki, Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Current Landscape and Future Prospects.[J] .Onco Targets Ther, 2023, 16: 657-671.

13. Ahn Myung-Ju, Cho Byoung Chul, Felip Enriqueta et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer.[J] .N Engl J Med, 2023, 389: 2063-2075.

14. Miyagawa-Hayashino Aya, Okada Satoru, Takeda-Miyata Naoko et al. TTF-1 and c-MYC-defined Phenotypes of Large Cell Neuroendocrine Carcinoma and Delta-like Protein 3 Expression for Treatment Selection.[J] .Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2021, 29: 313-320.

15. Hermans B C M, Derks J L, Thunnissen E et al. DLL3 expression in large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) and association with molecular subtypes and neuroendocrine profile.[J] .Lung Cancer, 2019, 138: 102-108.

16. Ogawa Hiroyuki, Sakai Yasuhiro, Nishio Wataru et al. DLL3 expression is a predictive marker of sensitivity to adjuvant chemotherapy for pulmonary LCNEC. [J] .Thorac Cancer, 2020, 11: 2561-2569.

17. Rudin Charles M, Reck Martin, Johnson Melissa L et al. Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3 (DLL3) in small cell lung cancer.[J] .J Hematol Oncol, 2023, 16: 66.

18. Martin Wermke, et al. 2023 WCLC OA01.05.

19. Wang Hui, Yao Zhuoran, Kang Kai, et al. Preclinical study and phase II trial of adapting low-dose radiotherapy to immunotherapy in small cell lung cancer.[J] .Med, 2024 Jul 2:S2666-6340(24)00248-4.