2024 年 6 月 24 日发表于Frontiers in Oncology

摘要

结直肠癌 (CRC) 是一种全球范围内高发且致命的癌症。大约 45% 的 CRC 患者携带 KRAS 功能获得突变。KRAS 是突变最常见的致癌基因，约占所有人类癌症的 25%。KRAS 基因突变会导致 KRAS 蛋白和 MAPK/AKT 信号的组成性激活，从而导致癌细胞增殖和存活不受调控以及恶性转化、进展和转移的其他方面。尽管 KRAS 长期以来被认为无法用药，但 FDA 最近批准了两种直接作用的 KRAS 抑制剂 Sotorasib 和 Adagrasib，它们可共价结合并灭活 KRAS G12C 。这两种药物对诊断为 KRAS G12C突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者均有效，但由于尚不清楚的原因，对诊断为相同突变的 CRC 患者的疗效要差得多。因此，了解 KRAS G12C抑制剂耐药性的基础至关重要，这可能与其他正在开发的突变特异性 KRAS 抑制剂的局限性相同。本综述提供了使用 KRAS G12C抑制剂作为单一疗法或与其他药物联合治疗的 CRC 患者的临床试验的最新情况。还讨论了导致 KRAS G12C抑制剂耐药性的机制以及具有摆脱此类耐药机制潜力的新型 RAS 抑制剂的开发。

介绍

根据 2018 年全球癌症统计数据，结直肠癌 (CRC) 是全球第三大常见癌症，也是全球第二大癌症相关死亡原因。CRC 是一种异质性恶性肿瘤，具有复杂的突变环境，其中超过 45% 的病例含有 KRAS 突变，但还存在其他突变，例如 APC/β-catenin 通路成分的突变。虽然只有 3% 的 CRC 患者被诊断出患有 KRAS G12C突变，但与诊断出非 KRAS G12C突变的患者相比，这种类型的 CRC 通常进展更快，总体生存率更短。KRAS G12C突变是由于 KRAS 蛋白第 12 位的甘氨酸被替换为半胱氨酸，从而导致 KRAS 的组成性激活。

在生理条件下，野生型 (WT) RAS 以 GTPase 的形式发挥酶促作用，调节正常细胞增殖，例如在结肠粘膜中再生表面上皮。RAS 通常被描述为分子开关，当与 GDP 结合时处于“关闭”状态，而当与 GTP 结合时处于“打开”状态，其中“关闭”和“打开”是指 RAS 的不同构象，这些构象调节其结合效应物（如 RAF 或 PI3K）的能力，从而激活下游信号传导。RAS 上游，富含肿瘤微环境的内源性有丝分裂原（如表皮生长因子 (EGF)）与细胞表面受体酪氨酸激酶 (RTK) 结合并激活一系列事件，首先是通过鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF) 从 WT RAS 同工酶中去除 GDP。当处于无核苷酸构象时，细胞内高浓度的 GTP 会迅速结合并打开 RAS，从而刺激 MAPK/AKT 信号传导，最终导致编码对正常细胞周转和替换至关重要的蛋白质的基因转录。RAS 突变会导致 GDP/GTP 交换速度明显变慢，这是因为 GTPase 活化蛋白 (GAP) 无法去除 GTP 来“关闭” RAS，从而导致下游 MAPK/AKT 信号传导过度活跃。WT RAS 同工酶、NRAS 和 HRAS 在 KRAS 突变癌细胞中共同表达，因此它们的增殖不仅可由突变的 KRAS 驱动，还可由激活 WT RAS 同工酶的细胞外有丝分裂原驱动。尽管如此，KRAS G12C抑制剂已被证明能选择性地抑制携带 KRAS G12C的肿瘤生长，因此预计不会影响携带其他 KRAS 突变（或其他 RAS 同工酶）的肿瘤的生长。但是，WT RAS 同工酶的不受控制的活性可能会导致内在或获得性耐药性。此外，由于 KRAS G12C突变仅占 CRC 病例的 3%，因此迫切需要治疗携带其他 KRAS 突变的 CRC 患者，包括携带 G12D（30.1%）、G12V（24.2%）、G12R（2.1%）或其他（19.6%）突变的患者。因此，鉴于泛 KRAS 抑制剂还有可能绕过 WT RAS 同工酶不受控制的活性带来的耐药性，预计它将更广泛地用于 CRC 和其他 RAS 驱动的癌症。尽管如此，这两种方法都需要一种机制来选择性地抑制癌细胞中的突变 RAS，而不影响正常细胞中 WT RAS 的活性，这对于快速分裂的组织中的更新和替换至关重要。

RAS 信号

作为一种膜结合小鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，RAS 可以在正常生理条件下在活性 GTP 结合状态和非活性 GDP 结合构象之间轻松切换。该级联由 RTK 调节，通过配体结合诱导二聚化。受体二聚化导致内在酪氨酸激酶的激活和酪氨酸残基的自身磷酸化。磷酸化受体与 GRB2（生长因子受体结合蛋白 2）和 GEF（如 SOS（Son of Sevenless）相互作用，催化 GDP/GTP 交换，导致 RAS 的活性构象。RAS-GTP 激活多种途径，如 RAF-MEK-ERK 和 PI3K-AKT-mTOR，促进细胞增殖和存活。在正常细胞中，RAS 被 GAP 关闭，诱导 GTP 水解并形成非活性 RAS-GDP。但在癌细胞中，由于 GAP 无法结合 RAS，从而减少了 GTP 的水解，导致 RAS 处于组成性活化构象，因此这一过程受到阻碍。

KRAS 蛋白的分子量为 21 KD，由 6 条 β 链和 5 条 α 螺旋组成，形成 2 个主要结构域，称为 G 结构域和 C 末端。G 结构域高度保守，包含负责 GDP/GTP 交换的开关 I 和开关 II 环。

图1说明了 RAS 信号通路。RAS 的上游和下游信号机制如图 2，3分别所示。

图1 RAS 信号传导用途广泛，因为它涉及多种细胞功能。关键的 RAS 效应通路是丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)，Raf-MEK-ERK 通路。

图 2 RAS 信号上游。RAS 激活由 GTPase 激活蛋白催化结合 GTP 的水解循环和鸟嘌呤核苷酸交换因子催化结合 GDP 被新鲜 GTP 取代的循环控制。

图 3 RAS 下游信号传导。图中显示了 RAS 在 GTP 结合状态下与之相互作用的主要效应蛋白。

针对结直肠癌的KRAS G12C抑制剂的开发

直到最近，KRAS 一直被认为是无法用药的，因为除了核苷酸结合域之外，这种蛋白质显然缺乏可供小分子结合的深口袋。此外，KRAS 对 GTP 的高亲和力，使其难以开发出竞争性小分子抑制剂来阻断 GTP 激活 RAS。尽管面临这些挑战，人们仍多次尝试发现直接抑制 RAS 的小分子。Sotorasib（FDA 批准的首个 KRAS G12C抑制剂）在患有 KRAS G12C突变的 CRC 患者中开展的早期临床试验结果显示对具有相同突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者无缓解。例如，对于先前接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的 CRC KRAS G12C患者，Sotorasib 单药治疗显示 62 例患者的客观缓解率 (ORR) 为 9.7%。另一项研究在 KRYSTAL-1 (NCT03785249) 试验中评估了 Adagrasib（第二种 FDA 批准的 KRAS G12C抑制剂）对 43 名 CRC 患者的影响（表格1) 显示的缓解率为 19%。针对 G12C 的 CRC 药物缓解较低的原因可能是随着这些肿瘤的 ERK 磷酸化发生显著反弹，治疗相关的适应性信号耐药性迅速发展。这种矛盾反应的另一种假设是与 NSCLC 相比，上游受体酪氨酸磷酸化水平更高，特别是在 EGFR 中。因此，最近，小分子 KRAS 抑制剂和抗 EGFR 单克隆抗体的联合疗法获得了关注。与此一致，CodeBreak 101 ( NCT04185883 ) 报告 40 例转移性 CRC 患者的总生存率为 30% (表格1) 接受帕尼单抗和 Sotorasib 联合疗法治疗。同样，Adagrasib 与西妥昔单抗联合治疗的 ORR 为 46%，而 Adagrasib 单药治疗的 ORR 为 19%。

KRAS G12C抑制剂的耐药机制

CRC 患者对 KRAS G12C抑制剂的疗效有限，这可能归因于多种耐药机制，包括 KRAS 上游和下游，以及可以补偿突变特异性 KRAS 抑制剂作用的共侧通路（如 Wnt/β-catenin）。此外，同时发生的突变（例如 G13D、R68M 和 A59S/T）选择性地导致对 Sotorasib 产生耐药，而 Q99L 变异则选择性地导致对 Adagrasib 产生耐药。最常见的 X96D/S 突变对两种药物均产生最强的耐药性。一种常见的耐药机制会降低 KRAS 抑制剂的治疗效果，即诱导旁路 MAPK 信号转导以克服 KRAS 阻断。初步研究显示，MAPK 信号转导的负调节剂受到显著抑制，并且 ERK 依赖性信号转导被重新激活以绕过 KRAS G12C治疗。进一步了解耐药机制表明，只有 KRAS G12C处于非活性状态的细胞才会受到新型 KRAS G12C抑制剂的强烈抑制。这导致 KRAS G12C从非活性状态循环到活性状态的速率不一致。因此，这些 KRAS G12C优先处于活性状态的细胞可能对治疗不敏感，并可能介导 MAPK 信号传导的重新激活。

此外，CRC 细胞通过快速上调 p-MEK 和 p-ERK 以及增加 EGFR 的基础磷酸化和活化，显示出对 KRAS G12C抑制剂的早期适应性耐药的发展。即使存在激活的 KRAS G12C突变，CRC 细胞也会通过激活 RAS-MAPK 信号转导来应对 EGF 刺激，这与 NSCLC 细胞形成对比。与此一致，临床前研究表明对 KRAS 抑制剂产生原发性耐药的可能性较小，主要问题似乎是药物诱导的（获得性）耐药。这与 NSCLC 形成对比，在 NSCLC 中，关键问题是原发性（内在）耐药。总之，EGFR 特异性介导 CRC 细胞中的适应性耐药反应。最后，还观察到耐药性，这是通过诱导上皮-间质转化以及由于 EGFR 信号转导上调导致 PI3K/AKT 信号转导增加，随后通过FGFR 导致 MAPK 信号转导增加。

因此，RTK 信号增加与其他机制（如 GTP 结合 KRAS G12C增加）相结合，可导致肿瘤进展并触发进一步的下游信号。替代通路（如 Wnt/β-catenin 信号）与突变 KRAS 信号相互作用，进一步促进致癌信号并增加耐药性。

原发性耐药性也是 KRAS 抑制剂疗效不佳的原因之一，其原因有多种。这包括宿主免疫系统缺陷时快速的适应性反馈 RTK-RAS-MAPK 再激活信号。在 CRC 中，EGF 驱动 GTP 结合活性状态和 GDP 结合非活性状态之间的非均匀循环形成活性 GTP 结合 KRAS G12C，以及持续的上游 RTK 活性通过替代野生型 RAS 形式进行信号传导。同时发生的 CDKN2A 改变诱导 EMT 和解除细胞周期转变抑制也导致 KRAS 抑制剂疗效低下。不同 KRAS 抑制剂的药代动力学特性差异也导致其中一些抑制剂疗效低下。

KRAS G12C抑制剂的早期临床试验

首次人体I期临床试研(CodeBreak 100, NCT03600883)  在 42 名 CRC 患者中以每日 960 mg 的剂量对 Sotorasib 进行了研究，结果显示该药具有中等临床活性 (ORR 为 7.1%)，而 NSCLC 患者的 ORR 为 32.3%。II 期 CodeBreak 100 试验采用相同剂量的 Sotorasib，结果显示，在接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性 KRAS G12C突变型 CRC 患者中，ORR 为 9.7%。KRYSTAL-1 I/II 期临床试验 ( NCT03785249 ) 研究了 Adagrasib 对既往接受过化疗或抗 PD1 治疗的患者的作用，结果显示，在 45 名 CRC 患者中，ORR 为 22%，疾病控制率 (DCR) 为 87%。

目前正在开展的 KRAS G12C抑制剂临床试验

目前有 12 种不同的 KRAS G12C抑制剂正在接受临床研究。总共有 76 项 KRAS G12C试验，其中 39 项是针对 CRC 患者的试验，而 33 项是涉及肺癌患者的试验。（两项试验被排除在外，因为它们不是针对 KRAS G12C突变肿瘤的，另外 2 项试验被排除在外，因为它们只是诊断研究）。

值得注意的是，诺华 JDQ443 与 KRAS 结合而不涉及 H95 残基，并且在具有 G12C 和 H95 KRAS 双突变的肿瘤中保持活性。这种非选择性可以降低或缓解获得性耐药性。类似地，JNJ-74699157 通过不同的半胱氨酸残基相互作用在开关 II 口袋附近结合，也可能减轻耐药性。最近，关于礼来公司的 LY3537982 的一项惊人发现表明，这种新型 KRAS 抑制剂与西妥昔单抗联合使用在 11 名 CRC 患者中显示 45% 的 ORR。正如预期的那样，KRAS G12C抑制剂与 RAS/MAPK 通路其他下游成分（如 BRAF 或 MEK）的抑制剂的组合也提供了有希望的方法。另一种组合策略是基于 KRAS 抑制引发肿瘤微环境中的促炎变化。抗 PD1 疗法与 Sotorasib 的结合证明了这一点，该疗法可增加肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞的浸润，并具有良好的疗效。

图4显示了 KRAS 抑制剂所针对的 KRAS 表面结构。a)  KRASG12c 的开关 II 口袋与 AMG510 结合 b)  MRTX1133 与 KRASG12D/GDP 结合。

图 4 KRAS 突变抑制剂靶向的 KRAS 表面结构。a KRAS (G12C) 的 Switch-II 口袋（紫色）与 AMG510 (PDB: 6OIM) 结合。b MRTX1133 与 KRAS G12D/GDP (PDB: 7RPZ)。

联合治疗策略

考虑到 RAS 上游的耐药机制，目前正在临床试验中评估 Sotorasib 或 Adagrasib 与 EGFR 抑制剂的联合治疗。临床前研究报告称，EGRF 抑制剂西妥昔单抗可使 KRAS G12C突变的 CRC 细胞系对 Sotorasib 敏感，导致磷酸化的 MEK 和 ERK 蛋白持续下调，从而引起细胞增殖停滞和凋亡。在 28 名 CRC 患者中开展的 KRYSTAL-1 (NCT03785249) 试验报告称，接受西妥昔单抗和 Adagrasib 治疗的患者的 ORR 为 46%，DCR 为 100%。

CodeBreak 101 伞状试验在其他队列中测试了 Sotorasib 与 MEK、CDK4/6、mTOR 或 VEGFR 抑制剂的联合用药。同样，KRYSTAL-1 试验也在探索类似的组合策略。在 18 名 CRC 患者中测试了 Sotorasib 和 MEK 抑制剂 Trametinib 的组合，结果显示疗效和安全性良好。同样，KRAS G12C抑制剂与 CDK4/6 抑制剂（如 Palbociclib）联合使用也显示出显著下调 KRAS 通路磷酸化。另一种新兴策略包括同时靶向 KRAS 通路的其他成分。其中一个靶点是 SHP2，它促进 KRAS 信号传导和 CRC 进展。SHP2 抑制可增加 GDP 结合的 KRAS G12C ，并在体外与 KRAS 抑制剂显示出协同作用。

目前正在对新型 SHP2 抑制剂（如 TN0155、BBP-398 和 RMC-4630）进行 1 期试验，并计划测试其与 KRAS 抑制剂的联合作用。SOS1 抑制剂 BI-3406 与曲美替尼联合使用时显示出更高的反应。

1b 期试验 (NCT04449874) 报告了共价 KRAS G12C抑制剂Divarasib 的活性(表2) 可通过不可逆地将蛋白质锁定在非活性状态来关闭致癌信号，而西妥昔单抗则用于 29 名 KRAS G12C突变的 CRC 患者。ORR 为 62.5%，中位缓解持续时间为 6.9 个月。联合疗法的这种令人鼓舞的抗肿瘤活性支持进一步研究。令人惊讶的是，Divarasib 的效力也比 Sotorasib 和 Adagrasib 高 5 至 20 倍，选择性高 50 倍。

KRYSTAL-10 ( NCT04793958 ) 是一项随机 3 期试验，旨在测试 Adagrasib (600mg BID) 和西妥昔单抗 (500mg) 对 KRAS G12C转移性 CRC 患者的作用。该联合疗法正在与接受 FOLFIRI（亚叶酸钙、氟尿嘧啶和盐酸伊立替康）的标准化疗进行比较。另一项 3 期随机试验NCT05198934正在测试 Sotorasib 和帕尼单抗，并与 Tipiracil 或 Regorafenib 进行比较（表3) 在先前接受过治疗的转移性 KRAS G12C突变 CRC 患者中。

其他靶向

BAY-293 是一种 SOS1 抑制剂，与 ARS-1620 联合用于 KRAS G12C突变型 CRC 癌细胞系时表现出协同作用，证明靶向无活性 GDP 结合形式是产生抗 RAS 疗法的一种有前途的方法。另一种新型 SOS1 抑制剂 BI-1701963 目前正在作为单一药物或与曲美替尼 (NCT04111458) 或 Adagrasib (NCT04975256) 联合使用进行研究。最近，另一种 SOS1 抑制剂 BI-3406 被证明在抑制 SOS1、降低 KRAS-GTP 水平和抑制癌细胞增殖方面更有效、更有选择性。SHP2 的酪氨酸磷酸化募集 GRB2-SOS 复合物，促进 RAS 核苷酸交换，充当支架蛋白。目前，SHP2抑制剂备受关注，其中有数种处于临床试验早期阶段。例如，RMC-4630与ERK抑制剂LY3214996联合用于治疗KRAS G12C CRC的1期临床试验(NCT04916236）。另一种抑制剂TN0155与KRAS G12C抑制剂JDQ443联合用于治疗KRAS G12C突变CRC患者，处于1b/2期临床试验（NCT0469918）。

一项 I 期试验 (NCT01085331) 评估了 MEK 抑制剂 Pimasertib 联合 FOLFIRI 作为 KRAS 转移性 CRC 的二线治疗的效果。然而，据报道 Pimasertib 有胃肠道和皮肤毒性。新型 RAF 二聚体抑制剂 Lifirefenib 在 I 期试验中表现出可接受的安全性，但在 KRAS 突变型 CRC 患者中未观察到任何活性。三种酶参与 KRAS 的翻译后修饰，这是膜定位的第一步，即 FTase、RCE1 和（异戊二烯基半胱氨酸羧甲基转移酶）ICMT。ICMT 抑制剂如 cysmethynil 和 UCM-1336 显示出抑制 KRAS 活性和损害 KRAS 突变细胞系生长的潜力 。但是，尚未获得 KRAS G12C突变型 CRC 患者的临床数据。

当前的 CRC 治疗和局限性

可切除的结肠直肠癌的主要治疗策略是手术切除，而对于不可切除的 CRC，治疗策略包括化疗、放疗和免疫治疗以及联合疗法。然而，这些方法并非没有局限性，例如获得性多药耐药 CRC 的复发。最近，免疫检查点抑制剂、T 细胞受体改变、细胞因子疗法、基于 RNA 的疗法（如 siRNA 和 miRNA）已取得令人鼓舞的成果。

放射治疗

目前有两种辅助放疗，即短疗程和长疗程，它们是治疗 II 期和 III 期 CRC 的更好选择。然而，长疗程放疗的急性毒性发生率较高。使用强度调节放疗等新方法可以降低毒性。

化疗

常用的 III 期和 IV 期 CRC 化疗药物包括氟嘧啶（卡培他滨、氟尿嘧啶）、拓扑异构酶 I 抑制剂（伊立替康、奥沙利铂）和三氟尿苷/替吡嘧啶）。CRC 手术后，以氟嘧啶为基础的辅助化疗是减少肿瘤复发和提高生存率的标准治疗方案。拓扑异构酶 I 抑制剂伊立替康和奥沙利铂与 5-氟尿嘧啶和亚叶酸（亚叶酸钙）一起作为转移性 CRC 的联合治疗方案（称为FLOFOX 和 FOLFIRI）或与卡培他滨（CAPOX）一起作为联合治疗方案。瑞戈非尼是 FDA 批准的酪激酶抑制剂，靶向 VEGF、血小板衍生的生长因子、转移性 CRC 中的成纤维细胞生长因子。

针对性治疗

西妥昔单抗、帕尼单抗等单克隆抗体是表皮生长因子受体抑制剂，而贝伐单抗和雷莫芦单抗分别靶向血管表皮生长因子及其受体。西妥昔单抗和帕尼单抗是 FDA 批准的 CRC 一线治疗药物。CTLA-4 抑制剂可通过上调效应 T 细胞活性和抑制调节性 T 细胞来抑制肿瘤进展。FDA 批准低剂量伊匹单抗与纳武单抗联合用于先前治疗过的微卫星不稳定性高和错配修复缺陷的转移性 CRC。派姆单抗和纳武单抗（PD1 抑制剂）也用于 CRC。

疫苗

目前已开展多项临床试验，旨在研发针对结直肠癌的疫苗。靶向的肿瘤相关抗原包括 Survivin、EGFR、VEGFR1 等。这些疫苗可激活局部免疫细胞，释放肿瘤抗原，增加 T 细胞和树突状细胞向作用部位的浸润。

因此，总而言之，每位患者都有独特的肿瘤微环境，需要个性化的方法来治疗 CRC。虽然传统的细胞毒性药物是治疗 CRC 的一线药物，但它们的缺点包括毒性和耐药性导致 CRC 复发。除此之外，化疗还与全身毒性、发烧、口腔炎、粘膜炎、白细胞减少和血小板减少有关。治疗 CRC 的新方法正在出现，以克服这些缺点。

RAS PROTAC 研究

尽管 KRAS G12C抑制剂在临床上取得了成功，但获得性耐药是这些药物的主要缺点。由于结合位点不足，RAS 最初被认为是无法用药的。RAS蛋白的前半部分称为效应叶（残基 1-85），而 G 结构域的后半部分（残基 86-166）称为变构叶。最近，对针对效应叶的高亲和力大分子结合剂的探索可能抑制 RAS 信号转导成为人们关注的焦点。效应叶上的有效靶点包括已鉴定出 GDP 和 GTP 特异性结合剂的开关区。通过将 E3 连接酶亚基（如 Von Hippel-Lindau 肿瘤抑制因子）与单体 NS1 和 12VC1 基因融合，可以生成 RAS 降解剂构建体。这些降解剂具有强效的 RAS 信号抑制和抗增殖活性。

这些降解剂模拟PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）的作用模式。与竞争性抑制剂相比，PROTAC通过募集泛素-蛋白酶体系统到目标蛋白质来指导蛋白质的降解。因此，它们可以结合在活性蛋白质位点之外，并在降解后消除靶标的任何支架功能。这是由于它们的混合结构，其中包含一个用于目标蛋白质的键合器（弹头），该键合器通过接头连接到重新结合E3连接酶的部分。PROTAC在可逆地结合和降解目标蛋白质后可以重复使用。目前的RAS靶向蛋白酶（XX-4–88、LC-2、KP-14）都是基于共价G12C抑制剂构建的，由于这些抑制剂会因共价半胱氨酸结合而被消耗，因此无法发挥功效。

该领域一个显著的发展是可逆共价抑制剂 YF135，它利用氰基丙烯酰胺与胱氨酸连接。然而，接头长度的优化需要进一步的研究和开发努力。

鉴于 E3 连接酶在组织和细胞中的时空表达不同，PROTAC 可能提供更可控的药物作用，并且任何 RAS 配体是否可以转化为 PROTAC 还有待观察。

日本关于 KRAS G12C的指导原则

基于基因组状态的 CRC 靶向治疗的增加导致了新药物的临床开发，这些新药物可能用于因 BRAF V600E突变导致微卫星不稳定性和/或错配修复和转移性 CRC (mCRC) 的患者。在日本，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗于 2022 年 3 月获批，用于治疗 ERBB2（ErbB2 受体酪氨酸激酶 2）阳性的 mCRC。这一发展为针对罕见基因组变异的精准肿瘤学设计了更好的策略。mCRC 中的肿瘤基因组状态是根据 KRAS 和 NRAS、BRAF V600E突变、ERBB2 和微卫星不稳定性 (MSI)/错配修复 (MMR) 确定的。

SCRUM-Japan GI-SCREEN 由日本国立癌症中心医院东院于 2015 年在日本启动。在这个全国性的筛查项目中，大约有 30,000 名患者通过组织和血浆检测进行了筛查。2017 年，建立了监管分级注册平台 (SCRUM-Japan-Registry)，以收集罕见分子变异患者标准疗法的疗效数据。他们的治疗策略基于 4 个基因组状态以及原发肿瘤位置。

在此次 SCRUM-Japan-GI 筛选中，II 期 TRIUMPH 研究证明了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗对 ERBB2 扩增患者的疗效，这项研究表明，在 27 名组织中 ERBB2 呈阳性的患者的 ORR 为 30%。另一项有趣的正在进行的随机多中心 II 期试验 SWOG S1613 正在招募至少接受过一线先前治疗的 RAS 和 RAF 野生型 ERBB2 阳性 mCRC 患者。本研究的目的是比较曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗与西妥昔单抗联合伊立替康（NCT03365882）的疗效。化疗联合抗 VEGF 疗法以及免疫肿瘤疗法可能更有效地触发免疫原性细胞死亡和肿瘤抗原的释放。总之，对于 MSI/MMR 或 BRAF V600E mCRC 患者，派姆单抗是一线治疗，恩科替尼加西妥昔单抗联合或不联合比尼替尼被视为二线治疗。针对 ERBB2 扩增等罕见分子片段，提出了新药物。虽然曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的疗效在单臂试验中得到证实，但美国和欧盟尚未批准任何抗 ERBB2 疗法。

结论

过去几年，对 KRAS 信号传导、结构生物学和生物化学的了解促使 FDA 批准了第一种直接作用的 KRAS G12C抑制剂。虽然 KRAS G12C抑制剂对 NSCLC 有效，但它们在 CRC 中的应用面临挑战，主要是由于耐药性的产生。尽管 CRC 患者的单药治疗反应率仍然很低，但联合治疗更有前景。最近探索的另一种选择是泛 KRAS 和泛 RAS 抑制剂，无论突变等位基因如何，它们都会抑制 RAS，或者在后一种情况下，也独立于 RAS 同工酶，这可能会补偿突变特异性 KRAS 抑制剂的效果。

针对 CRC 的 KRAS G12C抑制剂的开发正在进行中，更大规模的随机临床试验可能会揭示更有希望的治疗方法。最近针对 CRC 的 KRAS G12C靶向治疗的发展显然激发了该领域开发新型 RAS 抑制剂的热情，这些抑制剂可能具有更广泛的治疗范围和更低的耐药性。