2024年6月26日Verona Pharma plc 宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准 Ohtuvayre（ensifentrine）用于成人慢性阻塞性肺病（COPD）的维持治疗。Ohtuvayre 是20多年来首个可用于 COPD 维持治疗的具有新作用机制的吸入产品。

Ohtuvayre是同类首创的磷酸二酯酶3和磷酸二酯酶4（PDE3和PDE4）选择性双重抑制剂，将支气管扩张剂和非甾体抗炎作用结合在一个分子中。Ohtuvayre 通过标准喷射雾化器直接输送到肺部，无需高吸气流量或复杂的手呼吸协调。

   药品说明书 

1 适应症和用法

OHTUVAYRE适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)的维持治疗。

2 剂量和用法

OHTUVAYRE的建议剂量为3 mg(一个单位剂量安瓿)，每日两次，早上一次，晚上一次，使用带吸嘴的标准喷射雾化器通过口服吸入给药。

管理说明

· 仅在使用前立即从箔袋中取出OHTUVAYRE单位剂量安瓿。

· 用力摇晃OHTUVAYRE安瓿。

· 将安瓿中的内容物挤压并完全倒空，然后倒入雾化器杯，通过口服吸入方式进行OHTUVAYRE给药。丢弃含有任何残留内容物的安瓿。

· 使用配有连接至空气压缩机的吸嘴的标准喷射雾化器，通过口服吸入的方式给药OHTUVAYRE。

药物相容性

OHTUVAYRE与其他药物混合后的相容性尚未确定。OHTUVAYRE不应与其他药物物理混合或添加到含有其他药物的溶液中。

3 剂型和强度

吸入混悬液:3 mg/2.5 mL (1.2 mg/mL)无菌、黄色至淡黄色水混悬液，置于低密度聚乙烯单位剂量安瓿中。

4 禁忌症

OHTUVAYRE禁用于对本产品任何组分过敏的患者。

5 警告和注意事项

5.1  支气管痉挛急性发作

OHTUVAYRE不应用于缓解急性症状，即作为支气管痉挛急性发作治疗的抢救疗法。尚未研究OHTUVAYRE缓解急性症状的作用，因此不应为此使用额外剂量的OHTUVAYRE。OHTUVAYRE缓解急性症状的安全性和有效性尚未确定。急性症状应使用吸入型短效支气管扩张剂治疗。

5.2  反常支气管痉挛

与其他吸入药物一样，OHTUVAYRE可产生反常支气管痉挛，可能危及生命。如果OHTUVAYRE给药后出现反常支气管痉挛，应立即使用吸入型短效支气管扩张剂进行治疗。OHTUVAYRE应立即停用，并开始替代治疗。

5.3  包括自杀在内的精神病学事件

OHTUVAYRE治疗与精神不良反应增加相关。在接受OHTUVAYRE治疗的患者中，临床研究中报告了包括自杀相关不良反应在内的精神事件。在汇总的24周安全性人群治疗中一名患者接受了OHTUVAYRE治疗发生了与自杀相关的不良反应(自杀未遂)，在另一项对照研究中，一名接受OHTUVAYRE治疗的患者发生了与自杀相关的不良反应(自杀)。此外，在汇总的24周安全性人群中，最常报告的精神不良反应为失眠(6名患者[0.6%]OHTUVAYRE 3mg；2名患者[0.3%]安慰剂)和焦虑(2名患者[0.2%]OHTUVAYRE 3mg；1名患者[0.2%]安慰剂)。接受OHTUVAYRE治疗的4名患者[0.4%]发生了抑郁症相关反应，包括抑郁症、重性抑郁症和伴有抑郁情绪的适应障碍，无患者接受安慰剂治疗。

在开始使用OHTUVAYRE治疗之前，医疗服务提供者应仔细权衡使用OHTUVAYRE治疗有抑郁症和/或自杀想法或行为史的患者的风险和益处。如果发生此类事件，医疗服务提供者应仔细评估继续接受OHTUVAYRE治疗的风险和益处。

6 不良反应

以下具有临床意义的不良反应在标签的其他部分有所描述:

·  反常支气管痉挛

·  包括自杀在内的精神病学事件

6.1临床试验体会

由于临床试验在各种各样的条件下进行，因此无法将一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率与另一种药物临床试验中的发生率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的发生率。

OHTUVAYRE的安全性是基于两个随机、双盲、安慰剂对照试验enhanced-1和enhanced-2)24周的汇总安全性人群，以及一个评估enhanced-1安全性的48周队列。在这些试验中，共有975名患者接受了3mg OHTUVAYRE，每日两次，使用标准喷射雾化器通过口服吸入给药。安全性人群包括所有随机分配并至少服用过一剂OHTUVAYRE或安慰剂的患者。

OHTUVAYRE中发生率大于或等于1%的不良反应在混合人群中比安慰剂更常见，参见表1。

因不良反应而中止治疗的OHTUVAYRE治疗患者的比例为7.6%，安慰剂治疗患者的比例为8.2%。

表1. OHTUVAYRE的不良反应，发生率> 1%，在合并的24周安全性人群(增强-1和增强-2)中COPD患者中比安慰剂更常见

48周队列中的不良反应

在48周的enhanced-1队列中，纳入了369名患者，每日两次给予3mg OHTUVAYRE (N=280)或安慰剂(N=89)，持续48周。48周队列中报告的不良反应与汇总的24周安全性人群中观察到的不良反应一致。

7 用于特定人群

7.1 怀孕

尚无关于孕妇使用OHTUVAYRE评估重大出生缺陷、流产或其他不良母体或胎儿结局的药物相关风险的可用数据。

7.2 哺乳

目前还没有关于人乳中是否存在OHTUVAYRE、对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的影响的数据。没有来自动物研究的关于牛奶中是否存在OHTUVAYRE的数据。在考虑母乳喂养对发育和健康的益处的同时，还应考虑母亲对OHTUVAYRE的临床需求以及OHTUVAYRE或潜在的母体疾病对母乳喂养的儿童的任何潜在不良影响。

7.3 儿科使用

OHTUVAYRE在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

7.4 老年用药

65岁及以上的COPD患者中有852人接受enhanced-1和enhanced-2治疗。在这些试验中随机接受OHTUVAYRE治疗的患者总数中，534名(55%)为65岁及以上，84名(9%)为75岁及以上。在这些患者与较年轻的成年患者之间，未观察到OHTUVAYRE的安全性或有效性的总体差异，但不能排除某些较年长个体的较大敏感性。

7.5 肝功能损害

与健康受试者相比，中度或重度肝功能损害受试者的OHTUVAYRE系统暴露量增加了2.3倍。肝功能损害患者慎用OHTUVAYRE。

7.6 肾功能损害

对于轻度或中度肾功能损害的患者，无需调整剂量。未对严重肾功能损害患者进行评估。

8 过量

过量服用OHTUVAYRE可能导致头痛、心动过速和心悸等体征和症状。药物过量的治疗包括暂时中断OHTUVAYRE治疗以及适当的对症和/或支持性治疗。

9 描述

OHTUVAYRE是一种无菌、黄色至淡黄色的恩西芬特水吸入混悬液，用于口服吸入。恩西芬特是OHTUVAYRE的活性成分，是磷酸二酯酶3和4 (PDE3和PDE4)的抑制剂。化学名称是N-(2-{(2E)- 9,10-二甲氧基-4-氧代-2-[(2,4,6-三甲基苯基)亚氨基]-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-3(4H)-基}乙基)脲；其结构式为:

恩西芬特的分子量为477.56，公式为C26H31N5O4。恩西芬特是一种黄色至淡黄色的结晶粉末，几乎不溶于水。

OHTUVAYRE是以2.5mL无菌恩西芬特(1.2mg/mL)混悬液的形式提供的，该混悬液采用单位剂量低密度聚乙烯安瓿包装，外包装为密封箔袋。每个单位剂量安瓿中含有3 mg的恩西芬特，混悬于pH 6.7的含磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、聚山梨酯20、氯化钠、脱水山梨醇单月桂酸酯和注射用水的水溶液中。

应剧烈摇晃含有OHTUVAYRE的安瓿，以确保通过雾化给药前活性成分立即完全再悬浮。与所有其他雾化治疗一样，输送至肺部的量将取决于患者因素、使用的雾化系统和压缩机性能。

在体外条件下，使用连接至PARI Vios Pro压缩器的PARI LC Sprint喷射式喷雾器，在约5升/分钟的平均流速下，从吸嘴递送的平均剂量约为933微克(标签声明的31%)。平均雾化时间约为7分钟。使用与PARI Vios Pro压缩器相连的PARI LC Sprint射流雾化器(流速约为15l/分钟，雾化时间约为10分钟)，雾化颗粒/液滴的质量中位空气动力学直径(MMAD)为5.82微米，典型细颗粒剂量(雾化药物质量<5微米)约614微克，根据USP 使用下一代冲击器(NGI)法测定。OHTUVAYRE只能通过连接到空气压缩机的标准喷射雾化器给药，空气压缩机应具有足够的气流并配有吸嘴。

10 作用机制

恩西芬特是一种小分子，是PDE3和PDE4酶的抑制剂。PDE3主要水解第二信使分子环磷酸腺苷(cAMP)，但也能够水解环磷酸鸟苷(cGMP)。PDE4仅水解cAMP。对PDE3和PDE4的抑制会导致细胞内cAMP和/或cGMP水平的累积，从而产生各种下游信号效应。

11 临床研究

在两项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验中评估了OHTUVAYRE的疗效。这两项试验共纳入了1553名患有中度至重度COPD的成人。

enhanced-1共纳入763名患者，按5:3随机分配接受3mg OHTUVAYRE口服给药。enhanced-1 COPD的平均年龄为65岁(范围:41至80岁)，其中58%为男性，90%为白人，3%为黑人/非裔美国人，3%为亚裔，0.1%为其他人种，3%为西班牙裔或拉丁裔。患者的平均吸烟史为41包年，57%为当前吸烟者，25%的患者报告在研究前15个月内COPD加重。筛选时，支气管扩张剂后的平均预测FEV1百分比为52%(范围:27%至85%)，支气管扩张剂后的平均FEV1/FVC比值为0.52(范围:0.22至0.71)。此外，68%的患者同时接受治疗:30%同时服用LAMA，18%同时服用LABA，20%在整个试验期间同时服用LABA/ICS治疗。

enhanced-2共纳入790名患者，按5:3随机分配接受3mg OHTUVAYRE，每日两次，通过标准喷射雾化器口服给药或安慰剂。enhanced-2  COPD患者的平均年龄为65岁(范围:40至80岁)，其中52%为女性，95%为白人，4%为黑人/非裔美国人，0.3%为亚裔，0.5%为其他人种，5%为西班牙裔或拉丁裔。患者的平均吸烟史为42包年，55%为当前吸烟者，21%的患者报告在研究前15个月内COPD加重。筛选时，支气管扩张剂后的平均预测FEV1百分比为51%(范围:23%至81%)，支气管扩张剂后的平均FEV1/FVC比值为0.52(范围:0.24至0.71)。此外，55%的患者同时接受治疗:33%同时服用LAMA，7%同时服用LABA，15%在整个试验期间同时服用LABA/ICS治疗。

enhanced-1和 enhanced-2的主要终点是第12周给药后 FEV1 AUC0-12h 自基线的变化。在这两项试验中，与安慰剂相比，OHTUVAYRE 在 FEV1 AUC0-12h方面表现出具有统计学意义的改善。主要终点结果参见表2。

在enhanced-1和 enhanced-2中，在基线和第12周对所有患者进行了12小时的系列肺活量测定。图1显示了第12周时enhanced-1的系列肺活量测定数据。

FEV1谷值定义为早晨给药前采集的最后一个FEV1值。与安慰剂相比，第12周enhancer-1和enhancer-2中FEV1的平均晨谷改善量分别为35 mL (95% CI: 14,68)和49 mL (95% CI: 19,80)，这在enhancer-1中具有统计学意义，而在enhancer-2中则不具有统计学意义，因为在测试等级中失败的概率较高。

与健康相关的生活质量

在enhanced-1和enhanced-2中评估了圣乔治呼吸问卷(SGRQ)

在enhanced-1中，第24周时OHTUVAYRE的SGRQ应答率(定义为评分改善4分或以上作为阈值)为58.2%，而安慰剂为45.9%[比值比:1.49；95% CI: 1.07,2.07]。在enhanced-2中，第24周时OHTUVAYRE的SGRQ应答率为45.4%，而安慰剂为50.3%[比值比:0.92；95% CI: 0.66,1.29]。

12 如何供应/储存和处理

OHTUVAYRE 3mg/2.5mL吸入混悬液是一种单位剂量低密度聚乙烯安瓿中的无菌水混悬液。OHTUVAYRE装在一个装有60个单位剂量安瓿的纸盒中(NDC 83034-003-60)。每个安瓿都用密封的箔袋外包装。应剧烈摇晃含有OHTUVAYRE的安瓿，以确保活性成分在使用前立即完全再悬浮。用过的安瓿和任何残留内容物应在使用后丢弃。

将OHTUVAYRE储存在保护性箔袋中(仅在使用前立即从箔袋中取出)，储存温度控制在室温(68°F至77°F [20°C至25°C，允许在59°F至86°F[15°C至30°C]范围内变化)，保持纸箱上注明的方向。避免阳光直射和过热。不要冷冻。

使用说明