2024 年 3 月 26 日 VYLOY 获批与化疗联合用于治疗人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性、CLDN18.2 阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者。

东京，2024 年 3 月 26 日– 安斯泰来制药公司今天宣布，日本厚生劳动省 (MHLW) 于 2024 年 3 月 26 日批准了 VYLOY™ (zolbetuximab/佐妥昔单抗)，一种抗密蛋白 18.2 (CLDN18.2) 单克隆抗体，用于治疗 CLDN18.2 阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者。VYLOY 是第一个也是唯一一个获得世界监管机构批准的 CLDN18.2 靶向疗法。

作为针对人 CLDN18.2 的抗体，VYLOY 与胃癌等癌细胞细胞膜上表达的 CLDN18.2 结合，表现出抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC)，导致肿瘤生长抑制。

此次批准基于针对局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃或胃食管连接部 (GEJ) 腺癌且肿瘤为 CLDN18.2 阳性的患者进行一线治疗的3 期SPOTLIGHT和GLOW临床试验的结果。SPOTLIGHT 研究评估了 VYLOY 加 mFOLFOX6（一种联合化疗方案，包括奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶）与安慰剂加 mFOLFOX6 的比较。GLOW 研究评估了 VYLOY 加 CAPOX（一种包含卡培他滨和奥沙利铂的联合化疗方案）与安慰剂加 CAPOX 的比较。两项试验均达到了主要终点无进展生存期 (PFS) 以及关键的次要终点总生存期 (OS)，与安慰剂加化疗相比，接受 VYLOY 加化疗的患者显示出统计学意义。

zolbetuximab 治疗转移性胰腺癌的 2 期扩展试验正在进行中。该试验是一项随机、多中心、开放标签研究，评估研究中的佐妥昔单抗联合吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇作为一线治疗 CLDN18.2 阳性肿瘤的转移性胰腺癌患者的安全性和有效性。NCT03816163。

除了 zolbetuximab 之外，安斯泰来的主要焦点免疫肿瘤学正在开发 ASP2138 。ASP2138是一种与CD3和CLDN18.2结合的双特异性单克隆抗体，目前正处于一项1/1b期研究，受试者为患有转移性或局部晚期不可切除的胃或GEJ腺癌或转移性胰腺腺癌且其肿瘤具有CLDN18.2表达的受试者。NCT05365581。

药品说明书

1. 警告

在能够充分应对紧急情况的医疗设施中，在对癌症化疗有充分知识经验的医生的指导下，本剂仅针对认为适合使用本剂的病例进行给药。治疗开始前，应向患者或其家属充分说明本药的有效性及危险性，征得同意后再给药。

2 .禁忌(不给予以下患者)

对本剂成分有严重过敏症病史的患者

3 .组成

4 .功效或效果

CLDN18.2阳性的不能治愈切除的进展复发的胃癌

5 .功效或效果相关注意事项

5.1 应给予有足够经验的病理医生或经检验机构检验证实为CLDN18.2阳性的患者。

注)胃癌组织中确认CLDN18阳性时，可判断为CLDN18.2阳性。

5.2 应给予HER2阴性的患者。

5.3 本品在术后辅助治疗中的有效性及安全性尚未建立。

6 用法和用量

与其他抗肿瘤药物联合使用时，成人通常首次静脉注射佐妥昔单抗，首次静脉注射 800 mg/m2（体表面积），第二次及后续剂量为 600 mg/m2（体表面积），间隔 3 周，或 400 mg/m2（体表面积），间隔 2 周，至少 2 小时。

7 .用法及用量相关注意事项

7.1 本剂给药速度参考下表，患者耐受良好者可在开始给药30~60分钟后逐渐加快给药速度。

7.2 合并使用的其他抗恶性肿瘤药物是[17.临床表现] 部分的内容

因投用本剂而出现副作用时，请参考下表，考虑中止本剂的中断等。

8 .重要基本注意事项

恶心、呕吐频率高，给药前应考虑预防给药止吐剂。

9 .特定背景患者注意事项

孕妇

应仅在认为治疗有益性超过危险的情况下，对孕妇或可能怀孕的妇女给药。已知人IgG通过胎盘。在动物试验(小鼠)中，发现胎儿血清中有本剂。

哺乳期妇女

最好不要哺乳。虽然没有研究本药剂向人乳汁中转移，但有报告称人IgG会转移到母乳中。婴儿通过乳汁摄取本剂时，可能会在婴儿身上出现严重的副作用。

儿童等

没有实施以儿童等为对象的临床试验。

11 .副作用

出现以下不良反应，应充分观察，发现异常时停止给药等适当处理。

11.1严重副作用

过敏症( 16.9% )

有时会出现含有过敏性的过敏症。

输注反应(44.3% )

严重恶心呕吐( 15.9% )

在给药过程中(特别是给药开始后的第一个周期)，应充分观察，如发现异常，应进行补液等适当处理。

11.2其他副作用

14 .适用注意事项

配制药剂时的注意事项

14.1.1  溶解

（1）用日本药典注射用水5.0mL溶解，溶胶-苯妥昔单抗(转基因)浓度为20mg/mL。

（2）溶解时应沿本品药瓶内壁缓慢无菌注入，不摇摇，缓慢搅拌，完全溶解。溶解后小瓶中，静置到气泡消失。不要阳光直射。

（3）溶解后的液体无色~微黄色，有清澈或微黄色的乳白色光。目视检查，如果发现颗粒物或变色，请将其处理掉，不要使用它。

（4)  溶解后不及时稀释的，室温保存不得超过5小时。

14.1.2 稀释

（1）从小瓶中抽取所需量，加入到日本药典生理食盐液的输液袋等中，使稀释后的浓度达到2.0mg/mL。轻轻地倾倒混合输液袋等，以免溶液起泡。不要阳光直射。

（2）目视确认稀释后的液体，发现颗粒物时不使用。

稀释后液体应及时使用，室温下稀释后6小时内给药完毕。另外，不得已保存稀释液时，应在2 ~ 8 ℃下保存，稀释后24小时内使用。残液要废弃。

14.2用药注意事项

不要使用同一滴注管线与其他药物同时给药。

15 .其他注意事项

15.1临床使用信息

在临床试验中，有报道称会产生针对本剂的抗体。

16 .药物动力学

16.1  血药浓度

16.1.1  单次给药

对日本CLDN18.2阳性的进展期胃癌患者，间隔3周静脉注射本品800mg/m2 (体表面积)或1000mg/m2 (体表面积)时，首次给药后(周期1 )的血清中浓度变化及药代动力学参数如下

16.1.2 反复给药

对于日本CLDN18.2阳性的进展期胃癌患者，首次以800 mg/m2 (体表面积)、第二次以后以3周间隔( 800/600mg/m2 Q3W )静脉给药本剂时的血清中浓度变化及药代动力学参数

16.1.3 总体药物动力学分析

利用国内外8项临床试验获得的714例数据进行总体药代动力学分析。估计的间隙和消失半衰期分别为0.0150L/h及43.6天。

对于该分析中包含的73例日本患者，将本剂初次设定为800mg/m2 (体表面积)，第二次以后设定为600mg/m2 (体表面积)，间隔3周( 800/600mg/m2 Q3W )或者400mg/m2 (体表面积)设定为2周

16.8 其他

对本剂有效性及安全性的暴露-反应分析的结果，首次使用本剂为800mg/m2（体表面积)，第二次以后为600mg/m2（体表面积)

间隔3周或间隔2周静脉给药400mg/m2 (体表面积)时的有效性及安全性预测无明显差异。

注)本剂批准的用法及用量为“与其他抗恶性肿瘤剂合用时，通常成人以800mg/m2 (体表面积)为溶胶-苯那普利(基因重组)，第一次为800mg/m2 (体表面积)，第二次以后为600mg/m2 (体表面积)，间隔3周或440周 ”。

17 .临床表现

17.1 有效性及安全性试验

17.1.1  国际联合第ⅲ相试验( SPOTLIGHT试验)

SPOTLIGHT 是一项 3 期、全球、多中心、双盲、随机研究，评估了 zolbetuximab 加 mFOLFOX6（一种包括奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶的联合化疗方案）与安慰剂加 mFOLFOX6 作为局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃或胃食管连接部 (GEJ) 腺癌且肿瘤为 CLDN18.2 阳性的患者的一线治疗。

该研究在美国、加拿大、英国、澳大利亚、欧洲、南美洲和亚洲（包括日本）的 215 个研究地点招募了 565 名患者。主要终点是与接受安慰剂加 mFOLFOX6 治疗的参与者相比，接受 zolbetuximab 加 mFOLFOX6 联合治疗的参与者的无进展生存期 (PFS)。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性和耐受性以及生活质量参数。

作为主要评价项目的独立评价委员会判定的无进展生存期的中位数[95%可信区间]，药物组为10.6[8.90~12.5]个月，安慰剂组为8.67[8.21~10.3]个月，药物组相对于安慰剂组在统计上有意义地延长。另外，作为继主要评价项目之后，通过分级检定顺序实施假设检定的次要评价项目的总生存期的中位数[95%可信区间]，药物组为18.2[16.4~22.9]个月，安慰剂组为15.5[13.5~16.5]个月，药物组对安慰剂组有统计意义延长(风险比[95%可信区间]:0.750[0.601~0.936]，p=0.0053，分层登录检验(单侧) )。

本剂组279例(包括31例日本人)中，发现有255例( 91.4% )不良反应。主要不良反应为恶心192例( 68.8% )、呕吐161例( 57.7% )、食欲减退68例( 24.4% )、中性粒细胞减少症54例( 19.4% )、腹泻51例( 18.3% )、疲劳49例( 17.6% )、中性粒细胞减少43例( 15.4% ) 。

17.1.2 全球III期研究（GLOW研究） 

GLOW 是一项三期全球多中心双盲随机研究，评估了佐妥昔单抗联合 CAPOX（包括卡培他滨和奥沙利铂的联合化疗方案）与安慰剂联合 CAPOX 作为一线治疗的疗效和安全性，这些患者为局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃腺癌或 GEJ 腺癌，且肿瘤为 CLDN18.2 阳性。该研究在美国、加拿大、英国、欧洲、南美和包括日本在内的亚洲的 166 个研究地点招募了 507 名患者。主要终点是佐妥昔单抗联合 CAPOX 治疗患者与安慰剂联合 CAPOX 治疗患者的 PFS 比较。次要终点包括 OS、ORR、DOR、安全性和耐受性以及生活质量参数。

根据独立评估委员会判断的主要终点中位无进展生存期[95%置信区间]，药物组为8.21[7.46~8.84]个月，安慰剂组为6.80[6.14~8.08]个月。药物数量增加有统计学意义（风险比[95%置信区间]：0.687[0.544~0.866]，p=0.0007，分层单独的对数秩检验（单侧））。在主要终点之后，使用分层检验程序进行假设检验的次要终点的中位总生存期[95%置信区间]14.4[12.3~16.5]个月，安慰剂组为12.2[10.3~13.7]个月，表明与安慰剂组相比，药物组的中位总生存期[95%置信区间]有统计学意义增加（风险比[95%CI]：0.771 [0.615~ 0.965]，p=0.0118，分层对数秩检验（单侧））。

在药物组254例患者（包括24例日本患者）中，231例（90.9%）观察到不良反应。主要的二级治疗是恶心（154例（60.6%），呕吐154例（60.6%），食欲下降73例（28.7%），中性粒细胞计数减少41例（16.1%），腹泻40例（15.7%），贫血40例（15.7%）。

18 .药效药理

18.1  作用机制

佐妥昔是抗人CLDN18.2的抗体，与胃癌细胞等细胞膜上表达的CLDN18.2结合，通过抗体依赖性细胞损伤( ADCC )活性和补体依赖性细胞损伤( CDC )活性，被认为具有抑制肿瘤增殖的作用。

18.2  抗肿瘤作用

佐妥昔单抗在皮下移植人胃癌衍生的NUGC-4细胞株的裸鼠中表现出肿瘤增殖抑制作用。

19 .有效成分理化知识

通用名称:佐妥昔

( zolbetuximab ( genetical recombination ) )

本质：Zolbetuximab 是一种重组嵌合单克隆抗体，由小鼠抗人 claudin-18 亚型 2 单克隆抗体的可变部分和人 IgG1 的稳定部分组成。Zolbetuximab由中国仓鼠卵巢细胞产生。Zolbetuximab 是一种糖蛋白（分子量：约 150,000），由两条由 448 个氨基酸残基组成的 H 链（γ1 链）和两条由 220 个氨基酸残基组成的 L 链（κ 链）组成。

21 .批准条件

应在制定药品风险管理计划的基础上，妥善实施。

22 .包装

1小瓶

注：药品如有新包装，以新包装为准。以上中文说明书由全球原研药仿制药资讯论坛整理编辑，仅供参考，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师.